Contents 第一节水杨酸类结构式第二节苯甲酸类第三节其他芳酸类⊙PAS-Na ⊙氯贝丁酯含量测定直接滴定法水解后剩余滴定法 Residual titration after hydrolysis 两步滴定法Two-step titration ⊙双相滴定法Titrimetry in two phases Column Partition Chromatography, CPC 阿司匹林栓Aspirin suppositories 测定法咖啡因乙醇溶液4 mg/ml 中国药科大学药物分析教研室中国药科大学药物分析教研室* 第六章　芳酸及其酯类药物的分析Analysis of Aromatic carboxylic acids & esters 4 Chemical structure & feature 1 2 3 Identification Detection of specific impurities  Assay 1 阿司匹林aspirin  2 对氨基水杨酸钠PAS-Na  3 双水杨酯salsalate  4 贝诺酯benorilate 水杨酸SA salicylic acid 阿司匹林aspirin 对氨基水杨酸钠PAS-Na 双水杨酯salsalate 贝诺酯benorilate  1. 苯甲酸钠sodium benzoate 2. 甲芬那酸mefenamic acid  3. 羟苯乙酯ethylparoben 4. 丙磺舒probenecid 苯甲酸benzoic acid 结构式羟苯乙酯ethylparoben 甲芬那酸mefenamic acid 苯甲酸钠sodium benzoate 丙磺舒probenecid 1 2 氯贝丁酯clofibrate 布洛芬ibuprofen 其他芳酸类结构式氯贝丁酯clofibrate 布洛芬ibuprofen 特点1 2 3 4 均有苯环、羧酸或其酯水杨酸类和苯甲酸类结构中的羧基直接与苯环相连除了酸性基团外，各自具有本身的官能团分子中苯环、羧酸和取代基的相互影响，使芳酸的酸性强度各有不同紫堇色赭色↓米黄色↓pH5.0~6.0 T.S. FeCl3 pH4~6 中性溶液三氯化铁反应鉴别布洛芬⊙重氮化偶合反应具体方法见芳香胺类药物的鉴别⊙氧化反应⊙异羟肟酸铁反应甲芬那酸＋H2SO4　　　　　深蓝色△黄色并产生绿色荧光Fe/3 紫色⊙水解产物的反应⊙分解产物的反应⊙UV 特征吸收⊙IR 吸收光谱特殊杂质的由来与方法检查Acetyl Salicylic Acid 副产物SA ASA ⊙Aspirin 生产工艺SA 炽灼残渣苯酚易碳化物溶液的澄清度　重金属Aspirin ⊙Aspirin 间氨基酚Ch.P 样品3.0 g 用乙醚提取，加入H2O，用HCl 滴定液（0.02 mol/L) 滴定，生成杂质· HCl（转溶入H2O 相，甲基橙指示剂）。滴定液不得过0.30 ml USP  HPLC 法C18 NaH2PO4(0.05mol/L)-Na2HPO4(0.05mol/L) -CH3OH( 含氢氧化四丁基铵1.9 g) (425：425：150)　　254nm 检测　内标：磺胺供试品自身对照法BP（1998）反相TLC  高低浓度对比法取羟苯乙酯丙酮液1.0%和0.01%，2 ul，254nm 查荧光，前一个任何第二个斑点的大小和强度不应超过后一个。⊙羟苯乙酯供试品对照品对氯酚（0.0025%）挥发性杂质（0.5%）GC 法　5% SE-30 2m　160℃，N2　FID  杂质以归一化法求得⊙酸碱滴定法Acid-base titration method 以ASA 及其制剂为例苯甲酸　pKa 4.20  水杨酸　pKa 2.98　酸性较强羧酸邻位- OH，吸电子基团，使酸性增加；并有氢键，更增加了其极性因此，可采取直接滴定法pKa 3~6 的药物溶于中性醇,可直接用NaOH 滴定pKa 6~9 的药物要用非水溶液滴定法中性乙醇：对指示剂(酚酞)而言为中性，可消除滴定误差乙醇作用：溶解ASA；防止ASA 在水溶液中滴定过程易水解本法特点：简单注意点：若SA 不合格，不宜采用本法Aspirin  丙磺舒( Ch.P. BP. JP 等) 苯甲酸( Ch.P 等)均采用本法USP23 方法：取本品约1.5 g，精密称定，准确加NaOH 液(0.5 mol/L)50.0ml，水浴上煮沸15 min，放冷，以酚酞为指示剂，用H2SO4 液(0.25 mol/L) 滴定剩余的NaOH，并将滴定结果用空白试验校正。每1 ml 的NaOH 液(0.5 ml/L) 相当于45.04 mg 的C9H9O4  用于Aspirin 片测定片剂中有稳定剂水解产物水杨酸SA HAc 枸橼酸Citric acid 酒石酸Trataric acid 为了避免这些酸类的干扰，采用两步滴定法第二步第一步：NaOH 滴定所有的酸：ASA，CA，TA，SA，HAc  Ch.P 2005 用于苯甲酸钠的测定苯甲酸钠为芳酸碱金属盐，易溶于水；苯甲酸不溶于水，不利于终点的正确判断因此，利用苯甲酸能溶于有机溶剂的性质，采用双相滴定法HCl 乙醚(苯甲酸) H2O( 苯甲酸钠) 0.5 mol/L 25 ml 1.5 g 50 ml 2 d 甲基橙橙红色⊙柱分配色谱-紫外分光光度法Column Partition Chromatogr.  ASA capsule 等制剂除用上述两步滴定法外，最好用色谱法，可以分离酸性杂质和辅料以及稳定剂等，经分离后同时测定ASA 与SA 如USP 用柱分配色谱- UV 测定ASA Capsule 200~300 mm 60 mm 4 mm 22 mm 层析柱玻棉压榨棒350 mm 21 mm 对照品溶液：ASA 对照品(约0.15 g) 50.0ml 内标5.0 ml 供试品溶液：取本品5粒，精密称定(  )，40~50℃微温熔融，不断搅拌下冷却至室温，精密称取适量( ASA 约0.15 g) (W) 内标5.0 ml 50.0 ml 乙醇50.0 ml 2.0 ml ↓2.0 ml 乙醇50.0 ml ⊙HPLC 中国药科大学药物分析教研室