糖尿病的治疗糖尿病教育饮食控制运动控制降糖药物血糖的自我监测口服降糖药的种类磺脲类双胍类α- 糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂非磺脲类胰岛素促泌剂各类口服降糖药的作用部位口服降糖药的种类磺脲类双胍类α- 糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂非磺脲类胰岛素促泌剂1. 第一代：D860 ，氯磺丙脲2. 第二代：优降糖（格列本脲）2.5-15mg/ 日美吡哒（格列吡嗪）5 - 30mg/ 日瑞易宁（控释片）5 - 20mg/ 日达美康（格列齐特）80 - 320mg/ 日糖适平（格列喹酮）30 - 180mg/ 日3. 第三代？格列美脲（亚莫利）1-6mg/ 日降低血糖的幅度约3 - 4mmol/L  （54 -72mg/dL ）常用磺脲类降糖药的作用特点（1）常用磺脲类降糖药的作用特点（2）SU 类药物的适应症单纯饮食、运动治疗不满意，有一定胰岛功能者均可使用。肥胖者用SU 类要特别注意加强饮食控制。SU 类药物的禁忌症严重肝肾功能不全合并严重感染、创伤及大手术期间DKA 孕妇对SU 过敏其它明显副作用SU 类药物的副作用胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻肝功能损害皮肤反应：瘙痒、皮疹、斑丘疹低血糖反应（优降糖、氯磺丙脲）磺脲类降糖药注意事项小剂量开始;短效药物分次服用;中长效顿服;  如果用到最大量效果仍不好，可以换用作用更强的磺脲类药物或联合其他类药物或使用胰岛素治疗。原发性失效和继发性失效原发性失效（Primary failure ）约占15-20% 继发性失效（Secondary failure)  定义：SU 足量1-2 个月，FBS>180mg/dL 处理：1. 去除原因2. 与其它OHA( 口服降糖药物)合用3. 与胰岛素联用口服降糖药的种类磺脲类双胍类α- 糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂非磺脲类胰岛素促泌剂双胍类增加周围组织对葡萄糖的摄取和利用，减少肠道对葡萄糖的吸收，增加胰岛素的敏感性。二甲双胍药物动力学小肠吸收吸收半量时间0.9 - 2.6h 血浆半衰期1.7 - 4.5h 生物利用度50 - 60% 不与蛋白结合在尿中以原型排出，12h 内清除90% 二甲双胍的药理作用抗高血糖药物对正常人不降血糖，DM 人血糖正常后不再下降增加周围组织对GS 的摄取和利用减少胃肠道GS 的吸收抑制肝、肾的糖异生降血脂、降体重、降血压、降PAI( 纤溶酶原激活物抑制剂1) 改善胰岛素抵抗降血糖幅度单用：空腹血糖↓20% 以上餐后血糖降低更明显与SU 联用：再降低20% 二甲双胍的优点 降糖作用明显，存在剂量—效应关系最小有效剂量0.5g ，最佳剂量2.0g ，最大剂量2.5g 治疗剂量内二甲双胍很少诱发乳酸性酸中毒应用范围广泛，可用于IGT 干预，肥胖、胰岛素明显高者为首选。不增高血胰岛素水平，不增加体重，保护细胞具有调脂、抗凝作用适应症肥胖T2DM 与SU 联用与Insulin 联用（T1DM ，T2DM ）禁忌症严重肝、肾、心、肺疾病，消耗性疾病营养不良，缺氧性疾病DKA( 酮症酸中毒)、DK( 酮症) 严重感染、手术、创伤等应激状态妊娠不良反应胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻，约20% 头痛、头晕。少见乳酸性酸中毒（常见于应用苯乙双胍者）口服降糖药的种类磺脲类双胍类α- 糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂非磺脲类胰岛素促泌剂α- 糖苷酶抑制剂淀粉多糖单糖（葡萄糖、果糖）血液主要作用：抑制α糖苷酶活性，延缓肠道对碳水化合物的吸收。餐后血糖曲线比较平稳。临床疗效以降低餐后血糖为主，约下降20% 空腹血糖下降10% 左右HbA1c 也能逐渐下降不升高血浆胰岛素浓度剂量及用法1. 拜唐苹（阿卡波糖，Acarbose ）50-100mg  3/ 日2. 倍欣（伏格列波糖，Voglibose) 0.2-0.3mg 3/ 日餐前即刻或吃第一口饭时嚼服不良反应腹胀、胀气、腹泻、排气过多一般不产生低血糖与SU 、胰岛素联用产生低血糖时——口服葡萄糖或静注葡萄糖口服降糖药的种类磺脲类双胍类α- 糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂非磺脲类胰岛素促泌剂噻唑烷二酮类衍生物（格列酮类）1. 噻格列酮：1982 年（日本），降血糖，减肥2. 曲格列酮：1997 年FDA 批准2000 年3月FDA 停用（肝毒性作用）3. 罗格列酮（文迪雅，Avandia ），1999 年FDA 批准4. 吡格列酮（艾汀，Actos ）1999 年FDA 批准噻唑烷二酮主要作用机制增加细胞核特异性受体：过氧化增殖子活化受体r (PPARr)  在基因和分子水平调控与葡萄糖和脂肪等代谢有关酶和蛋白质的表达：肌肉和脂肪细胞糖原合成酶脂蛋白脂酶葡萄糖激酶葡萄糖转运体4 作用的结果减少脂肪分解，增加脂肪合成，减少循环游离脂肪酸肝输出葡萄糖减少增加葡萄糖利用剂量及用法罗格列酮：4 - 8mg/ 日，分1-2 次口服吡格列酮：15 - 45mg/ 日，1/ 日不良反应及注意点贫血水肿使用中观察肝功能女性使用避孕药者，可能避孕失效严重心衰者忌用起效较慢，2-3 周后血糖开始下降多囊卵巢者使用，可能受孕口服降糖药的种类磺脲类双胍类α- 糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂非磺脲类胰岛素促泌剂非磺脲类胰岛素促泌剂（餐时血糖调节剂）有促进胰岛素分泌的作用，类似磺脲类主要特点：快速促进胰岛素分泌与磺脲类的区别是：药物与胰岛细胞的结合位点有所不同。品种及剂量瑞格列奈（诺和龙，Novonorm,Repaglinide)  0.5 - 2mg  3/ 日那格列奈（唐力，Nateglinide, A-1466 ）30 - 180mg  3/ 日餐前即刻口服，不进餐不服药瑞格列奈的化学结构瑞格列奈的结合位点格列奈类药代动力学药代动力学 瑞格列奈血糖峰值：30 分钟左右半衰期：30-60 分钟血浆胰岛素水平升高：餐后30-90 分钟餐后血糖下降开始时间：45 分钟持续时间：约4小时特点避免24 小时连续刺激胰岛素分泌低血糖较少，为2.4% ，安慰剂0.4% 一般不产生夜间低血糖体重增加不明显（<1kg ，安慰剂组≤1.6kg ）口服药物的联合应用联合治疗理论基础单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差联合治疗的目的改善糖代谢，长期良好的血糖控制保护细胞功能，延缓其衰退减轻胰岛素抵抗延缓、减少并发症的发生和死亡口服药物的联合应用促进胰岛素分泌制剂（磺酰脲类、餐时血糖调节剂）-糖苷酶抑制剂降糖药的应用原则同类口服降糖药不联用磺脲类、胰岛素促泌剂从小剂量开始口服降糖药联用一般不超过2 种严格掌握适应症和禁忌症妊娠、哺乳期不用口服降糖药口服降糖药用到最大量仍无效，及早用胰岛素2型DM 治疗原则肥胖者饮食控制，运动锻炼，降低体重。如无效：加双胍类和/或α糖苷酶抑制剂仍无效：加磺脲类或胰岛素促泌剂，也可加胰岛素增敏剂继发性失效：a. 口服药联用胰岛素b. 单用胰岛素非肥胖者饮食控制、运动锻炼如无效：加磺脲类或胰岛素促泌剂仍无效：加双胍类或糖苷酶抑制剂，也可加胰岛素增敏剂继发性失效：a. 口服药联用胰岛素b. 单用胰岛素罗格列酮吡格列酮曲格列酮O CH3 O N S N N O O N S N O Et O CH3 O N S O O HO H3C CH3 CH3 O 有关文迪雅事件2007 年初《新英格兰杂志》首次报道心血管风险；5 月21 日、22 日新华社的两篇报道《美药管局建议糖尿病患者慎用文迪雅》以及《糖尿病药物文迪雅可能大幅增加心脏病死亡率》；5 月23 日，另一份权威医学杂志英国《柳叶刀》杂志发表文章认为，该研究“确实提出了一个值得关注的信号”，而且研究人员自己承认研究存在不足，也没得到其他更全面研究的证实，因此“为避免引起患者不必要的恐慌，医学界还需要更冷静地进行更周全的有关药物安全性的研究有关文迪雅事件国内医学界诸多权威也在接受媒体采访中呼吁，要对此事件予以更多的理性态度，患者不用恐慌，应该在医生的建议下决定如何使用该药。　　专家名单里包括有上海市药品不良反应监测中心副主任杜文民，国家食品药品监督管理局药品评价中心孙忠实，北京协和医院内分泌科副主任医师肖新华，中日友好医院内分泌科主任医师李光伟，和中华内分泌协会副主任委员、中国人民解放军总医院内分泌科主任潘长玉等。化学名称:(S)-2 乙氧基-4(2[[3- 甲基-1-[2-(1- 吡啶基)苯基]- 丁烷基]- 胺基]-2 氧乙基]苯甲酸CH2 CH3 CH3 CH2 CH H CH2 OH CH3 C O O O NH N C C 去极化Ca++ K + K + 关闭ATP ADP 瑞格列奈结合位点Ca++ 磺脲类降糖药物结合位点Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47 服药后时间(分钟) 0 100 200  格列奈类浓度(mg/l) 25 20 15 10 5 0 300 400 轻中度肾功能不全时，瑞格列奈无蓄积作用92% 经粪胆途径排出，无肾毒性作用欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在“肾功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服药物口服降糖药物的研究进展长效Glp—1 药物DPPIV 抑制剂普兰林肽泛PPAR 受体激动剂SGLT （钠依赖的Glu 转运体）单一药物不能满意控制血糖不同作用机理的药物可以联合，扬长避短一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物考虑费用—效果因素2型糖尿病联合疗法的原则双胍类噻唑烷二酮类* * 各类口服降糖药物的作用特点加磺脲类加格列酮类加用基础胰岛素或胰岛素强化胰岛素强化+二甲双胍+/- 格列酮类诊断生活方式干预+二甲双胍A1C≥7% 否是* 加基础胰岛素- 最有效否A1C≥7% 是* 加磺脲类- 最便宜A1C≥7% 否是* 加格列酮类- 没有低血糖是* A1C≥7% 否加基础胰岛素A1C≥7% 否是* 胰岛素强化A1C≥7% 否是* * 每3个月，至少每6个月1次检测HbA1c ，直到<7% 第二步第三步第一步生活方式干预+二甲双胍胰岛素强化+二甲双胍+/- 格列酮类HbA1c≥7% HbA1c≥7% HbA1c≥7% HbA1c≥7% HbA1c≥7% HbA1c≥7% 加基础胰岛素－最有效加基础胰岛素或胰岛素强化↑诺和龙（Repaglinide) ↑磺脲类胰腺胰岛素分泌受损↓葡萄糖苷酶抑制剂肠道高血糖↑HGP 肝脏↓葡萄糖摄取肌肉脂肪↓二甲双胍± 胰岛素增敏剂↑二甲双胍↑胰岛素增敏剂磺脲类药物作用机理那格列奈瑞格列奈(36 kD) 磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化格列美脲（65 kD ）格列本脲（140 kD ）Kir 6.2 K+ 通道关闭胰岛素释放磺脲类药效时间短，肝脏代谢，活性低的产物在1-2 天内从肾脏排出药效时间长，可引起持续性低血糖，尤其在肝肾功能下降者和老年人。全部排出体外需10 天以上药效最强，50% 从肾脏排出，容易发生低血糖，全部排出需5 天药效仅次于优降糖，半衰期短，较少发生低血糖，24 小时内由肾脏排97% 500-3000 100-500 2.5-15 2.5-30 6-10 24-72 16-24 12-14 7 35 5-10 2-4 D860 （1959 ）氯磺丙脲（1957 ）格列苯脲（1969 ）格列吡嗪（1971 ）特点每天剂量(mg) 作用时间(h) 半衰期（h) 药名作用缓和，低血糖少，代谢产物在2天内排泄98% 。95% 从胃肠道排出，故适用于轻度肾功能不全者刺激胰岛素分泌，减轻胰岛素低抗，大部分从肾脏排泄。每日一次服药。80-320  30-180  0.5-8 10-12  5-8  16-24 2-6  1.5-2  5-8 格列齐特（1979 ）格列喹酮（1975 ）格列美脲特点每天剂量(mg) 作用时间(h) 半衰期（h) 药名双胍类药物作用机制不增加胰岛素分泌减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺肝脏American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994 α糖苷酶淀粉酶（小肠上段）α- 葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖- - - 伏格列波糖- - - 主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻.个别患者出现黄疸α- 葡萄糖苷酶抑制引起不良反应的原因糖十二指肠空肠回肠大肠排气、腹部鼓胀、腹泻时间血糖后藤由夫(东北厚生年金医院内科) *