药物设计：三个层面药物的可开发性药学性质的可开发性药代动力学性质的可开发性药效学的可开发性可开发性的物理化学性质分子量< 450 水溶解性> 10 μg/mL 分配系数clog P < 3.0 分布系数log D < 3.0 极性表面积：< 90 2 氢键给体，氢键接受体< 10 电荷:不多于两个药学性质举例钠-钙交换系统的调节剂—治疗心肌缺血可开发性：药代动力学性质可吸收性：大鼠口服生物利用度F > 10% t1/2 ：大鼠>0.5 h 血浆蛋白结合率< 99% 分布容积：Vss > 0.5L/kg 大鼠静注清除率<35 mL/min/kg 大鼠肝细胞清除率<14 μL/min/106 细胞AstraZeneca: BMCL, 2003, 13:2625 举例：PTP1B 抑制剂同时优化药效/药代的策略CCR5 受体拮抗剂优化药效/药代氨丁苯酞失于P450 的诱导作用抗癫痫药物ABP 的研制诱导P450 活化为控制发作，患者服药量增加不适合于长期用药新药创制是在多维空间中的分子操作两种环氧合酶：COX-2 和COX-1 环氧合酶1和2处于平衡状态过分抑制作用的后果理想的抗炎药物-- 适度抑制概念佐证：非甾体抗炎药的选择性对白细胞COX1/COX-2 抑制IC80 的比值酮咯酸(ketorolac) 0.0034 非诺洛芬(fenoprofen) 1.0 氟比洛芬(flubiprofen) 0.02 吡洛昔康(piroxicam) 2.13 酮基布洛芬(ketoprofen) 0.17 双氯芬酸(diclofenac) 4.3 吲哚美辛(indomethacin) 0.23 塞来昔布(celecoxib) 9.1 萘普生(naproxen) 0.33 美洛昔康(meloxicam) 11.0 布洛芬(ibuprofen) 0.38 依托度酸(etodolac) >20 托美丁(tolmetin) 0.38 罗非昔布(rofecoxib) >20 有消化道毒性的药物对COX-1 有强选择性抑制对COX-2 强选择性抑制可能引起心血管事件根据Warner TD 等. PNAS USA, 1999, 96:7563 报导的数据计算而得由研究向开发的过渡对12 个体外活性与阳性对照药塞来昔布相当(在1个数量级内)的化合物进一步做体内筛选试验由研究向开发的过渡对5个体内活性与塞来昔布相当的化合物进行亚急性毒性试验：大鼠连续灌胃28 天，剂量60mg/kg ，观察体征、行为、摄食、体重和解剖后脏器的肉眼观察。从中优选出2个候选物COX-2 抑制剂的开发研究选出化合物909 和910 两个化合物作开发性研究两个候选物的药代动力学Bap909 t1/2 : male rat: 1.10 h; female 2.10 h Bap910 t1/2 : male rat: 0.53 h; female 1.02 h Bap909 AUC : male: 16.8ug/ml.h; female:29.0ug/ml.h Bap910 AUC : male: 5.55ug/ml.h; female:7.21ug/ml.h Bap909 CL : male: 20.3ml/min/kg; female:12.3ml/min/kg Bap910 CL : male: 63.1ml/min/kg; female:47. 1ml/min/kg Bap909 time for peak(40mg/kg p.o): 1 h Cmax male: 2.22ug/ml; female:3.99ug/ml Bap910 time for peak(40mg/kg p.o): 1 h Cmax male: 0.41 ug/ml; female:1.03 ug/ml Bap909 Vd: male: 1.69L/kg; bioavailability: male:36.9% female:56.2% female:1.83L/kg Bap910 Vd: male: 2.14L/kg; bioavailability: male:24.5% female: 41.3% female:2.60L/kg 候选药物909 与COX1( 左)和COX2( 右)的结合作用909 与COX1 和COX2 结合能量变化BAP909-COX1 BAP909-COX2 ΔE -52.86 kcal/mol -54.91 kcal/mol ΔG = - 2.303 R T lg Ki 选择性（计算值）=32.4 倍选择性（实测值）=6.1 倍必要和适度的选择性909 ：COX1IC50/COX2IC50= 6.1 910 ：COX1IC50/COX2IC50= 17.6 Cele COX1IC50/COX2IC50= 305 Rofe: COX1IC50/COX2IC50= 400 Valde: COX1IC50/COX2IC50= 2800 I期临床研究一年前结束给药：口服每日2×100 mg ，连续10 天血尿常规未见异常心脑电图未见异常肝肾功能未见异常凝血时间未见变化作为back-up 药物的氯吲昔布研究与开发的程式from bench to bedside 收缩血管，诱导血栓形成舒张血管，抑制血栓形成长时间大剂量服用高选择性COX-2 抑制剂造成血液中PGI2 的匮乏，高水平血栓素A2 导致心血管事件罗非昔布是高选择性抑制剂(>100) 塞来昔布为中等强度的抑制剂(50) 适度选择性是非常重要的正常状态下无炎症发作、无消化道损伤、也不影响血栓形成和血管变化引起心肌梗塞或卒中引起胃肠道损伤本品适度抑制药学学报，2005 ，40: 967 对COX1 的抑制作用对COX2 的抑制作用大大大小小小SY-No. R1 R2 R3 COX-1(IC50,M) COX-2(IC50,M) Bap-802 CH3 p-CH3 CH3 >10-5 7.82E-7 Bap-803 n-Pr p-F CH3 >10-5 6.11E-7 Bap-804 Cyclopropyl p-Cl CH3 >10-5 4.21E-7 Bap-805 Cyclopropyl m-Cl CH3 >10-5 7.83E-7 Bap-806 CH3 m-Br CH3 >10-5 4.20E-7 Bap-807 n-Pr m-Cl CH3 >10-5 7.83E-7 Bap-808 CH3 m-Br CH3 >10-5 6.19E-7 Bap-809 Cyclohexyl H CH3 >10-5 1.76E-6 Bap-810 Cyclopropyl m-F CH3 >10-5 9.98E-7 Bap-1001 n-Pr m-Br NH2 >10-5 9.98E-7 Bap-1002 n-Pr m-Cl NH2 >10-5 >10-5 4.82E-7 Bap-1004 n-Pr m-F NH2 5.64E-7 Bap-1006 Cyclopropyl m-Cl NH2 >10-5 1.69E-6 化合物对COX2 和COX1 的抑制活性Bap-901 CH3 H CH3 1.12E-6 1.42E-8 78.87 Bap-902 n-Pr H CH3 1.49E-7 1.95E-8 7.64 Bap-903 cyclopropyl H CH3 4.68E-7 2.53E-8 18.50 Bap-904 CH3 p-Cl CH3 1.59E-7 2.42E-8 6.57 Bap-905 CH3 m-Cl CH3 >10-5 1.03E-8 ------ Bap-906 n-Pr p-Br CH3 5.72E-8 1.18E-8 4.85 Bap-907 CH3 p-F CH3 2.00E-7 1.38E-8 14.50 Bap-908 n-Pr m-CH3 CH3 1.19E-7 1.93E-8 6.17 Bap-909 n-Pr p-CH3 CH3 9.13E-8 1.50E-8 6.09 Bap-910 n-Pr p-F CH3 5.02E-7 2.86E-8 17.55 Bap-911 n-Pr p-Cl CH3 8.02E-7 2.45E-8 32.73 Bap-912 cyclopropyl p-CH3 CH3 2.36E-7 9.48E-8 2.49 Bap-913 cyclopropyl m-CH3 CH3 2.21E-7 1.55E-8 14.26 Bap-914 cyclohexyl p-Cl CH3 1.43E-7 2.07E-8 6.91 Bap-915 cyclopropyl p-F CH3 >10-5 6.64E-8 Code No. R1 R2 R3 COX-1(IC50) (M) COX-2(IC50) (M) COX-1 COX-2 Bap-1102 cyclopropyl m-CH3 NH2 >10-5 1.87E-8 Rofecoxib CH3 >10-5 0.96E-8 compound No dose mg/kg Number of rats Volume of edema after inflammation and percentage of inhibition (%) 2 hr 3 hr 4 hr control vehicle 8 45.8±12.9 61.2±11.6 60.2±14.5 Bap-801 10 8 44.1±6.4 46.2±13.7 (24.5) 48.6±16.5 (19.3) Bap-802 10 8 31.0±17.9 37.2±9.6 (39.2) 31.2±10.7 (48.2) Bap-805 10 8 38.8±9.8 38.9±11.9 (36.4) 34.0±12.4 (43.5) Bap-807 10 8 40.8±8.8 45.4±19.4 (25.8) 38.1±12.4 (36.7) Bap-902 10 8 46.4±7.0 47.2±13.3 (22.8) 43.8±14.5 (27.2) Bap-904 10 8 22.9±5.9 31.7±13.9 (48.2) 24.5±7.9 (59.3) Bap-906 10 8 33.8±17.1 31.8±10.8 (48.0) 30.2±10.9 (49.8) Bap-907 10 8 28.9±9.6 37.2±20.0 (39.2) 44.4±21.5 (26.2) Bap-909 10 8 33.2±14.2 26.2±9.8* (57.2) 24.5±14.8* (59.3) Bap-910 10 8 29.5±14.8 30.9±9.9 (49.6) 29.9±9.4 (50.3) Bap-911 10 8 32.5±11.4 37.1±12.7 (39.4) 40.5±5.4 (32.7) Bap-912 10 8 35.5±20.0 40.3±18.5 (34.1) 41.5±12.5 (31.1) Celecoxib 10 8 42.7±16.9 33.1±5.2 (45.9) 30.0±1.8 (50.2) 角叉菜胶致大鼠右后跖炎症的预防作用两个候选物对角叉菜胶致大鼠右后跖炎症的抑制活性ED50 BAP909 ：4.3 mg/kg BAP910 ：2.3 mg/kg 罗非昔布：1.2 mg/kg 两个候选物对大鼠关节炎佐剂的抑制活性（第21 天的ED50 ）BAP909 ：2.5 mg/kg BAP910 ：1.1 mg/kg 罗非昔布：0.5 mg/kg/day 综合药效学、药代动力学、安全性、合成和原料考虑，决定开发909 ，定名为Imrecoxib( 艾瑞昔布）II 期临床研究即将结束* * 先导化合物的优化与候选药物的确定郭宗儒2006-04-23 分子设计剂型设计剂量设计构建化学结构，以药物化学为中心构建化学结构，药物化学确定药品形式，药剂学设定剂量疗程，药理学基础形式应用安全、有效、稳定、可控是药物的基本属性四种性质寓于药物的化学结构之中新药研究与开发的历程确定候选药物研究阶段开发阶段0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 候选化合物药代/安全性批准II 期临床注册I期临床发现与优化5 10 15 价值贡献度时间：年新药研究与开发各个阶段的价值贡献III 期临床假定结构优化修饰200 个化合物，每个用于制备、确证、和活性评价费用5000 元，共100 万元假定用于临床前和临床试验费用共900 万元候选药物一旦确定，化合物的药学（物理化学）性质、药代动力学性质、药效学和安全性，乃至临床效果，皆成定数10 ％的投入，其实决定了几乎100 ％的价值和药物的命运所以，优化先导物和确定候选药物过程，是创新药物的决定性步骤In Cerebro In Silico In Vivo 优化过程交互使用离体、在体、计算机等方法的评价化合物的品质，起重要作用，而人的干预(in cerebro) 是决定性的In Vitro AstraZeneca: BMCL, 2003, 13:2625 Ki=1.7×10-8mol/L Liu G et al. J Med Chem. 2003, 46:2093 为满足形成氢键网络(Ser 216, Ala217, Ile219, Gly220, Arg221, Gln266), 过多的负电荷影响过膜吸收，停止于临床前研究。It was possible to differentiate among the new compounds based on their rat pharmacokinetics (PK) and their ability to drive a pharmacodynamic (PD) response characteristic of S1P1 receptor agonists Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48: 6169 由冬虫夏草中发现先导物，具有免疫抑制作用，结构优化得到FTY720 ，与CsA 合用于器官移植，处于临床II 期。进而研究作用机理，为S1P1 受体激动剂。Ki = 1.00 nM Ki = 5.00 nM Ki = 2.30 nM AUC0-6h = 0.922 μg/ml.h AUC0-6h = 1.872 μg/ml.h AUC0-6h = 2.54 μg/ml.h Ki = 2.30 nM Ki = 7.00 nM Ki = 2.10 nM AUC0-6h = 3.91μg/ml.h AUC0-6h = 9.24 μg/ml.h AUC0-6h = 6.50 μg/ml.h JMC, 2001, 44: 843 强度, 药代药代, CYP450 药代, CYP450 去掉致突性去掉硫原子CYP450 IC50=2 μM CYP450 IC50=5.2 μM 抑制CYP3A4 CYP450 IC50 > 30 μM 治疗肥胖症药物神经肽Y5 受体拮抗剂的结构优化源自Shering-Plough 被羟基化被葡醛酸化邻醌与蛋白共价结合产生毒性和异体质反应体外广泛代谢，体内半衰期短t1/2( 大鼠、犬、猴) > 48h 豚鼠1 mg/kg4 和58 ％疗效雪貂(呕吐)>30 mg/kg 优化：引入甲基Chauret N et al. BMCL, 2002, 12:2149 PDE4 抑制剂代谢稳定性优化过乙酸IC50 = 0.051 μmol/L Cmax = 1