李宏业康利华咨询康利华咨询国内外原料药市场的发展趋势及监管现状主讲人：李宏业欧美GMP 认证高级咨询师北京宏汇莱科技有限公司总经理天津大学制药工程硕士班GMP 课程专职讲师重点议题国内外原料药市场的发展趋势国内外原料药和制剂的注册方式EDQM 简介EMEA 简介ICH/VICH 简介FDA 简介原料药注册程序国内外原料药的现场检查要求国内外原料药市场的发展趋势仿制药全球机会地域与经济增长先进发达国家的人口老龄化发展中国家的经济与人口增长加上老龄化医疗保健经费压缩的政治压力逐渐导致更加有利的立法和规定来支持仿制药生产和使用名列前几位的仿制药公司整合：现今巨大的全球公司提升了对仿制药的信心原料药市场在今后5-10 年中将会有5-10% 数量上的增长，但是由于日益激烈的竞争只有1-2% 价值上的增长国内外原料药市场的发展趋势全球制药业的循环往复发展特点全球制药业的波动性2006-2008 年期间许多销售规模很到的产品在主要市场都失去了独家保护来自于已建立和正在成长的印度公司将加入分享市场的循环，中国也正在加入国内外原料药市场的发展趋势2006-2008 年度不同区域年平均市场增长美国市场增长8-9% （2005 年为5-6% ），全球市场年增长43% 。欧盟市场增长4-5% （2005 年为4-5% ），降低05% 个百分点。中国市场增长为17-18% ，达到130-140 亿美元印度国内市场在数量上每年增长8-9% 。国内外原料药市场的发展趋势药品市场增长预测现在起到2013 年，全球平均每年的药品销售增长率为4-7% 。市场价值将超出9750 亿美元。整体市场增长率处于个历史上缓慢增长期。美国市场2009 年为4.5% 的增长，2010 年的增长为3-5% 。受经济危机影响，药品需要自行支出的国家诸如俄罗斯、墨西哥、韩国等增长速度大幅度下滑，药品主要由政府支出的国家诸如德国、日本、西班牙的增长速度受影响较小。国内外原料药市场的发展趋势药品市场增长预测中国市场继续保持每年20% 以上的市场增长，现在起到2103 年，中国药品市场将为世界药品市场增长贡献21% 。七个药品市场增长国为：巴西、俄罗斯、中国、印度、墨西哥、韩国和土耳其。药品市场增长七国2010 年整体增长率为12-14% ，今后5年为13-16% 。国内外原料药市场的发展趋势向美欧市场供货的竞争印度公司瞄准美欧市场中国经常是印度供应链的一部分为数不多的私营中国公司-落后于印度3-5 年越来越多的新印度公司尝试向美国客户销售更低成本的原料药和制剂产品美国客户利用印度的供货来从他们主要的制剂供应商那里获取更好价格，而且必须寻找更低成本的原料药以保持竞争力。竞争结果导致：盈利受制于整个供应链，新进者占有很小的制剂市场份额，促进制剂外包国内外原料药市场的发展趋势大药厂应对仿制药竞争：增加外包和合同研发与制造印度和中国原料药/中间体生产厂家受益传统的美欧合同制造商遭遇风险对印度基于研发的传统合同制造商有更大的长期影响注重合同研发与制造的印度公司也许把重点从原料药转向仿制药国内外原料药市场的发展趋势美国市场仿制药业务成功要素产品储备销售与推广原料药市场或商机速度和低成本国内外原料药市场的发展趋势产品储备强势的和增长的具备竞争力的产品储备产品选择：建立支持公司发展战略的产品储备，包括大药、新药产品，独特药专注研发加业务开发和转让的执行，以建立能及时批准上市的产品储备仿制药公司可持续的市场领先源于高效运行、内部研发能力和高度擅长原料药采购吸引人的产品储备可以加强现有产品的销售国内外原料药市场的发展趋势销售与推广与当地客户健全的关系，对客户的了解和满足客户需求的能力在纯粹的仿制药市场上具备完善的产品上市运行和进出供应链的管理国内外原料药市场的发展趋势原料药保持内供原料药或健全的采购合作关系避免对原创药厂和带知识产权的仿制药厂的侵权早做准备，在独家保护到期前7 -10年完善注册申报所需的技术包和支持数据，并回复来自不同市场药监机构的缺陷性高效运行，内供原料药是克服或挑战专利的一个具备竞争力的选择，有利于首个申报/首个上市和解决复杂的技术问题内供原料药可以降低成本国内外原料药市场的发展趋势原料药-中国竞争力中国在制剂进入规范市场的准备度方面落后印度3-7 年，但是具备快速的原料药增长能力和增长迅速的原料药销售。印度仿制药公司朝制剂方面的整合促使原料药需求流向中国中国是向印度提供中间体的供应商，有助于印度降低成本提高竞争力中国是一个成长中的原料药直销规范市场的力量，特别是在简单产品、老产品以及发酵产品方面国内外原料药市场的发展趋势速度和低成本低成本是仿制药业务模式的一个既定部分在竞争方面有一定的重要性但是被过分夸大高成本公司不具备竞争力，但是低成本公司不能仅依靠低成本参与竞争仿制速度对仿制药市场是至关重要的国内外原料药市场的发展趋势原料药是规范市场仿制药竞争力的基础具备内部或外部的研发产品储备的原料药合作伙伴的仿制药公司具有较高的长期增长期望缺乏建立产品储备能力的仿制药公司最可能需要并购，并购对象应该是具备产品储备、较低的科研资源成本、较强的规范能力和非侵权工艺开发能力的优良原料药厂家缺乏内供原料药的仿制药公司必须与健全的原料药厂家结成盟约关系或引进制剂注册申报文件资料与印度/中国原料药厂家不具备紧密合作关系的仿制药公司不会有兴旺的发展前景国内外原料药注册方式中国药品生产企业，独立申报，获得产品批准文号；欧洲从属于制剂申报，EDMF 文件和CEP 程序，美国从属于制剂申报，DMF 文件欧洲药管结构与药品注册体制欧洲药管结构与药品注册体制上市许可申请（MAA）仅对制剂药,不针对API 3个申请程序集中程序互认程序和非集中（分散）程序成员国程序欧洲药管结构与药品注册体制集中程序一份申请递交EMEA 由EC 在EMEA 评估结果基础之上授权一个MAH，在所有欧洲国家都有效。1 MAH 1 MA 特定的适用范围：强制：AIDS、癌症、神经退化性疾病、糖尿病、免疫性疾病、病毒性疾病、疑难病等。可选择：从未上市的新物质等欧洲药管结构与药品注册体制非集中程序对所有欧洲国家递交相同的申请由一个欧洲国家进行评估其它国家承认评估结果，1 MAH 有x MA ( 证书可能一致) 欧洲药管结构与药品注册体制成员国程序适用于老的或者区域性的药品在目标国家各递交一份申请在每个国家都要评估一次1 个上市许可持有人可能有多个证书。1 MAH 持有x MA ( 证书可能不同) FDA 对要求的注册管理NDA: 新药申请INDA: 研究用新药申请ANDA: 简略新药申请NADA: 新动物药申请FDA 对要求的注册管理NDA 申请: 适用:新化合物用作药用已批准的药增加适应症在美国第一次作为药用改变剂型或给药途径. FDA 对要求的注册管理NDA 申请程序:临床前研究--INDA 申请—临床研究—NDA 申请—批准或拒绝临床前研究:实验室研究和动物研究—确定生物活性和安全性临床研究:I 期:20-80 例健康人-- 安全性和剂量等; II 期:100-300 例病人—疗效和副作用等; III 期:1000-3000 例病人—疗效和副作用确证FDA 对要求的注册管理ANDA 申请: “仿制”一种非专利药. 程序: ANDA 申请–( 等效性研究)–批准或拒绝BA/BE: FDA 对要求的注册管理原料药信息: NDA/ANDA/INDA/NADA 评价的重要部分药品进入美国的程序与步骤A. 原料药美国代理人寻找; 美国代理人对产品质量和生产设施的确认; DMF 制作与归档; 终端用户的寻找; 终端用户对产品质量和生产设施的确认; 终端用户提起ANDA 申请; FDA 审查DMF; FDA 对生产设施的符合性检查与483 表; 批准与拒绝. 药品进入美国的程序与步骤B. 制剂药NDA 程序:申请人申请/辅助申请ANDA 程序:申请人申请/辅助申请药品进入美国的程序与步骤ANDA 主要评价：化学与微生物学标签生物等效（BE) 法律冲突药品进入美国的程序与步骤对GENERIC 的要求—与被仿制药“一样”：活性成分剂型给药途径含量规格使用方法与条件标签药品进入美国的程序与步骤ANDA 一般程序形式审查－－法律冲突审查－－受理－－化学与微生物学审查－－标签审查－－等效研究审查－－工厂GMP 检查－－批准EDQM 简介EDQM 	European Directorate for the Quality of Medicines ，Council of Europe (Strasbourg) 	 欧洲议会欧洲药品质量管理局（法国斯特拉斯堡市） EDQM 组织机构图EDQM 促进成员国科学资源的利用；在自己的实验室（OMCL ）内证实分析方法建立药品的质量标准（通则，药典正文），供EP 药典委员会使用保证标准为全世界通用，而各家又有其独特杂质含量新标准为所有人使用制备EPCRS EDQM 组织国际合作研究促进动物福利与WHO/FDA 协调生物制品检验方法与JP/USP 协调国际质量标准开发自己的检验中心（OMCL ）执行CEP 证书程序利用CEP ，避免重复评估组织科学会议EMEA 简介EMEA 	European Agency for the Evaluation of Medicinal Products 	European Union (London) 	 欧洲药品评审局（位于伦敦）	 主要职责：对欧盟成员国药品销售申请做出评估，向欧盟提供评审意见，以便签发销售证书，并协调成员国之间的争议。（成员国内，人用与兽用药品）EMEA 构成EMEA 秘书处EMEA 评估统一程序仲裁非统一程序协调医药纠纷协调成员国检查向公司提出建议EMEA 合作伙伴European Commission 各国管理当局和专家EDQM ICH/VICH 简介ICH/VICH 简介定义：三方（EU- 日本-美国）体系项目；目的：协调及统一药品注册的技术事宜；全称：International Cooperation on Harmonization of Technical Requirements for Registration of (Veterinary) Medicinal Products. 	 药品（兽药）注册技术要求国际协调合作组织成立：1991 年11 月ICH ；1996 年4月VICH ICH/VICH 工作目标在法规管理局与工业界之间，就三方技术要求的差异性进行的建设性对话；促进更加广泛的统一；不影响药品安全性前提下，统一研发技术要求，增加人用、兽用、原材料来源；在三方领域内为统一药品注册技术要求做出实质性的建议；等等。ICH/VICH 指导委员会（SC ）ICH/VICH 组织结构专家工作组FDA 简介FDA 的任务FDA 的使命原料药注册程序欧洲EDMF/ASMF 欧洲药物档案，一个制剂一个申请分为公开部分，保密部分按照CTD 文件的格式进行编写原料药注册程序欧洲CEP 证书程序欧洲药典适用性证书与EDMF 相比，大大减少了管理负担：只需集中申报、审阅一份文件；变动更加容易：只需向一家管理机构申报；便于对文件进