乳腺癌维持治疗胡夕春维持治疗的原因不可治愈的疾病姑息治疗，延缓疾病进展延长患者生存时间减轻疾病症状改善患者生活质量证据随机试验表明，与标准疗程相比，延长治疗能够使患者获得持续获益荟萃分析表明能够降低死亡风险1 最佳治疗疗程仍值得探讨证据证据在MANTA1 研究中，一线蒽环类/紫杉醇方案后进行紫杉醇维持治疗未发现获益2 试验提前结束混杂因素疾病进展时间-从随机开始从初始诱导治疗开始维持治疗的必须条件患者接受一线化疗后，达到完全缓解（CR) 、部分缓解（PR) 、或疾病稳定（SD) 患者的支持和较高的依从性药物有效低毒服用方便肿瘤靶向治疗希罗达（X ）单药一线治疗ABC 试验设计治疗时间希罗达联合多西紫杉醇(XT) 治疗MBC 试验设计剂量调整= 中断、延迟或减量XT 联合方案减量后毒性反应更低XT 联合方案减量后疗效未受影响: TTP Tolerability of fluoropyrimidines differs significantly with geographic region Pooled analysis of three phase III trials of 5-FU or Xeloda in adjuvant and metastatic colorectal cancer Treatment-related grade 3/4 AEs significantly more common in the US than the rest of the world (RR 1.77; p<0.001) Asian patients experienced low rates of severe AEs US versus Asia, grade 3/4 AEs: RR 1.89 (95% CI 1.24–2.89) gastrointestinal AEs: RR 3.74 (95% CI 2.18–6.42) neutropenia: RR 0.94 (95% CI 0.52–1.70) Possible explanations include potential impact of food habits, cultural differences influencing drug compliance and genetics 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 	 0	5	10	15	20	25	30	35	40	45	50 Estimated probability Months Cycle 2 dose Both full Both reduced 15.0 14.6 R. Leonard et al., Annals of Oncology, 2006;17:1379–1385 XT 联合方案减量后疗效未受影响: 生存期希罗达是适合维持治疗的化疗药物高效单药：疗效优于CMF 联合：XT 改善TTP 、总生存、有效率、生活质量优势低毒不良反应易处理；易耐受；剂量调整后疗效不影响，毒性下降方便、依从性好希罗达口服用药，依从性好Haller DG, et al. J Clin Oncol 2006;24(Suppl. 18) (Abst 3514) RR = relative risk 结论维持治疗能应用于转移性乳腺癌的化疗吗？乳腺癌化疗需要维持治疗是不是所有药物均适合维持化疗？不是所有药物均适合维持治疗什么样的维持化疗可以使患者获益？高效、低毒、方便的方案如何选择适合维持治疗的化疗药物？希罗达是适合维持治疗的化疗药物Good afternoon, chairman and professors and dear audience, my preentation title is. * 由表中可以看出，约38 ％（81 名）的乳腺癌患者接受希罗达的治疗时间超过半年，17 ％（36 名）的患者超过一年。研究设计：1 ，关键性的III 期临床研究中511 例患者随机进入到希罗达联合多西紫杉醇治疗组和多西紫杉醇单药治疗组。2 ，联合组希罗达的剂量为2500mg/m2/ 天，第1天－14 天使用；多西紫杉醇的剂量为75mg/m2/ 天，第一天使用。单药多西紫杉醇的剂量为100mg/m2/ 天，高于联合组多西紫杉醇的剂量。联合组和单药组都是三周为一周期。3 ，治疗6周后取得CR 或PR 的患者继续接受治疗直到疾病进展或毒性发应无法接受4 ，出现毒性发应患者可能继续接受希罗达单药治疗，继续“研究”疾病进展时间（TTP ）的定义为：无明显疾病进展证据的患者自随机分组完毕至疾病进展或死亡的时间。XT 组在TTP 方面的优势十分明显（log-rank p=0.0001, hazard ratio = 0.652; 95% CI: 0.545-0.780 ）（O’Shaughnessy J et al, 2002 ）。危险比为0.652 ，意味着同对照组相比，XT 组疾病进展的风险下降了35% 。此外，曲线在很早时便分离并一直保持明显的差距，这说明在任何时间点XT 组较对照组均有大量患者无疾病进展。中位T TP 的优势亦十分明显：XT 组对照组治疗延长了1.9 个月( 延长了45% ）。坚持XT 方案治疗，可延长生存期1 ，坚持XT 治疗的MBC 患者中位生存期为14.5 个月（95% 可信区间：12.3-16.3），2 ，危险比= 0.77，这意味着接受XT 方案化疗的患者在试验期间死亡的风险较对照组低23%。3 ，坚持XT 治疗一年生存率为57 ％XT 组:有效率高于对照组有效率按照世界卫生组织（WHO）的标准检测，每6 周一次，持续至第48 周，然后每12 周一次直至疾病进展。研究者发现，在XT 组患者中，有效率（42%）显著优于对照组（30% ）（O’Shaughnessy J et al, 2002）。疾病稳定率在两组之间相似（38% vs 44%）。实验人员的结论得到了独立委员会评估的支持（3 2% vs 23%）。35. 希罗达+ 多西紫杉醇: 生活质量（总体健康状态）QoL 的评估使用了欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC ）的QoL 调查表C30 （2.0 版）和乳腺癌模板QLQ-BR23, 调查表在试验开始时和每次对肿瘤评估时完成。由于调查表未能译成所有参加国的语言, 所以只有其中一部分病人完成了调查表（联合组n=219, 单药组n=224 ）。协议所定义的QoL 的主要终点, 即总体健康状态, 随时间延长在联合组呈现出一定优势1 。XT 方案:每个疗程都有27 次剂量调整的机会希罗达的用法为每日2次，服14 天，因此每个疗程中都提供了27 个调整希罗达剂量的机会（O’Shaughnessy J et al, 2002）。如果不良反应进展，治疗可以暂时中断直到不良反应缓解，或者减少后续治疗的用药剂量。当希罗达和多西紫杉醇的剂量由初始剂量降低25% 以后，3/4 度毒副反应的发生率降低了一半以上。更加可喜的是，在联合组剂量降为希罗达2000mg/m2 / 天和多西紫杉醇55mg/m2 时4度的中性粒细胞减少性发热由足量时发生在25 个周期中减为仅发生在3个周期中1. Leonard et al. Ann Oncol 2005; submitted. 更加重要的是，早期的剂量调整并没有减低联合组的疗效。从第二周期即开始减量的患者所得到的中位疾病进展时间的数据与前四个周期均使用初始剂量患者的疾病进展时间仅仅相差0.3 个月。达到的疗效基本相同。后续分析同样显示联合组的生存优势在减量治疗的患者中与维持初始剂量的患者一样明显。总生存期数据显示：XT 组的剂量调整并未影响化疗效果分析显示早期将药物减量并未影响XT 组的疗效：- Kaplan-Meier 曲线显示，自第2疗程起两药全部减量以及全量给药两组之间的总生存期相仿（F. Hoffmann-La Roche, data on file）。复旦大学附属肿瘤医院维持化疗维持治疗能应用于转移性乳腺癌的化疗吗？是不是所有药物均适合维持化疗？什么样的维持化疗可以使患者获益？如何选择适合维持治疗的化疗药物？CR PR SD MBC 一线化疗转移性乳腺癌的一线化疗6或8个周期化疗延长治疗周期是否可以获益？1Coates et al. Am Soc Clin Oncol Ed Book. 2003;119-121; 2Gennari et al. J Clin Oncol. 2006;24:3912-3918. 研究治疗方案N 中位TTP ( 月) Coates (1987) AC/CMF until PD vs AC x 3 305 6* vs 4 Harris (1990) Mitoxantrone until progression vs mitoxantrone x 4 43 5.5 vs 6.5 Muss (1991) FAC x 6 →CMF x 12 vs FAC x 6 145 9.4* vs 3.2 Ejlertsen (1993) FEC x 18 (+ TAM) vs FEC x 6 (+ TAM) 254 14* vs 10 Gregory (1997) VAC/VEC x 6 →MMM x 6 vs VAC/VEC/MMM x 6 100 10* vs 7 Falkson (1998) A x 6 →CMFPTH x 8 vs A x 6 195 18.7* vs 7.8 FESG (2000) FEC-75 x 11 vs FEC-100 x 4 →FEC-50 x 8 vs FEC-100 x 4 392 10.3 vs 8.3 vs 6.2 Nooij (2003) CMF until PD vs CMF x 6 196 5.2* vs 3.5 Gennari (2006) AP/EP x 6-8 →P x 8 vs AP/EP x 6-8 215 8 vs 9 维持化疗维持治疗能应用于转移性乳腺癌的化疗吗？是不是所有药物均适合维持化疗？什么样的维持化疗可以使患者获益？如何选择适合维持治疗的化疗药物？MANTA1 研究：紫杉醇的维持化疗随机分组CR PR S D 459 例MBC AT 方案（阿霉素或表阿霉素联合紫杉醇）一线治疗6-8 个周期后255 例紫杉醇175mg/m2 每3周一次共8个周期观察Alessandra Gennari, et al. J Clin Oncol 2006;24:3912-3918. 紫杉醇的维持化疗无PFS 获益Alessandra Gennari, et al. J Clin Oncol 2006;24:3912-3918. PFS 紫杉醇8 月观察组9 月Gennari et al. J Clin Oncol. 2006;24:3912-3918. GEICAM 2001-01 研究设计随机化CR PR SD 设计-III 期临床- 多中心入组条件- A→T 方案一线诱导化疗后的MBC 患者*Patients assessed at same time points in both study arms. PLD 40 mg/m2 q28daysx 6cycles 观察P-value (log-rank test)=0.0006 HR=0.54(95%CI,0.38-0.77) PLD 维持治疗组：8.38 月对照组: 5.06 月对照组：10.16 PLD 维持治疗组：13.22 月维持化疗维持治疗能应用于转移性乳腺癌的化疗吗？是不是所有药物均适合维持化疗？什么样的维持化疗可以使患者获益？如何选择适合维持治疗的化疗药物？维持化疗维持治疗能应用于转移性乳腺癌的化疗吗？是不是所有药物均适合维持化疗？什么样的维持化疗可以使患者获益？如何选择适合维持治疗的化疗药物？希罗达一线治疗乳腺癌延长治疗时间，延缓疾病进展M. Stockler, et al. 2007 ASCO Annual Meeting, Breast Cancer-Metastatic Breast Cancer(Abst 1031 ) 希罗达间断给药1,000mg/m2 bid, d1-14, q3w 希罗达持续给药650mg/m2 bid, d1-21, q3w CMF 环磷酰胺，100mg/m2 d1–14 ，口服甲氨蝶呤，40mg/m2 i.v . d1, 8  氟尿嘧啶，600mg/m2 i.v. d1, 8, q4w 患者随机入组不适于强烈化疗的乳腺癌患者适合于转移性乳腺癌患者（如发生肝、脑转移）主要研究目的: PFS （疗效），质量调整后PFS （有效性）次要研究目的：RR, QoL, OS 以及安全性M. Stockler, et al. 2007 ASCO Annual Meeting, Breast Cancer-Metastatic Breast Cancer(Abst 1031 ) 17 24 59 连续给药n=107 5 17 79 CMF n=109 19 ≥12 个月21 7－11 个月61 ≤6 个月间歇给药n=107 患者（％）坚持治疗，有效延长生存时间月1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 M. Stockler, et al. 2007 ASCO Annual Meeting, Breast Cancer-Metastatic Breast Cancer(Abst 1031 ) 评估概率0 6 12 18 24 30 36 42 48 希罗达(int + cont) 	 CMF 	 危险比=0.72 (95% CI: 0.55–0.94) Log-rank p=0.02 18 22 生存期坚持治疗，不良反应易处理M. Stockler, et al. 2007 ASCO Annual Meeting, Breast Cancer-Metastatic Breast Cancer(Abst 1