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化学原料药质量研究及原始记录常见问题讨论--余立.ppt
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医学语言:简体中文
医学类型:国产软件 - 医药 - 医学ppt
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更新时间:2019-12-27 21:05:37
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化学原料药质量研究及原始记录常见问题讨论--余立.ppt介绍

Click to edit title style 盐酸阿糖胞苷杂质谱的定义Impurity Profile (杂质谱): A description of the identified and unidentified impurities present in a drug substance. 对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质的总的描述。Click to edit title style 新方法分析方法的有效性(氨苄西林钠/ 舒巴坦钠)杂质谱的比较-多种互补不同色谱系统(流动相、色谱柱、波长)不同检测器(uv 、DAD )不同原理的方法- 分离或检测杂质谱的比较-多种互补柱串联技术适用于溶解度无明显差异但电荷上有明显差异的难分离物质,通过将一根SCX (阳离子交换)短柱与一根MGⅡC18 长柱串联就可以简单达到将其分离的目的。原理:有电荷差异的被分离物质进入色谱柱串联系统后,带正电荷的物质(通常是碱性物质)会由于SCX 短柱的离子交换作用而被保留在短柱中,而带负电荷的物质(通常为酸性物质)与中性物质则会毫无阻碍的通过短柱进入C18 长柱中,从而成功分离;然后由于MGⅡC18 长柱中疏水性基团间的相互作用而对中性物质有强保留作用,但对带负电荷物质无强保留作用,这样带负电荷物质与中性物质也简单被分开了如果为了让峰形更好,各峰间分离更开,还可在阳离子交换短柱与C18 长柱前接一根NH2 短柱(它可与阴离子发生交换作用),进行三根串联,也可以使带负电荷的酸性物质与中性物质达到更好的分离效果。毒性快速评价平台斑马鱼毒性快速评价平台,对杂质的胚胎毒性、神经毒性,心脏毒性等进行评价。优点:杂质用量少无需知道杂质结构实验周期短(3 -4 天一个周期)2- 乙基己酸β- 内酰胺类抗生素对生产工艺过程中使用2- 乙基己酸的原料,增加此项检查,采用气相色谱法测定;方法增订为附录-2010 年版药典二部(附录ⅦL );如: 头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄西林钠等。2- 乙基己酸勘误:β- 内酰胺类抗生素对生产工艺过程中使用2- 乙基己酸的原料,增加此项检查,采用气相色谱法测定;方法增订为附录-2010 年版药典二部(附录ⅦL );如: 头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄西林钠等。勘误:目前中国不仅接受了ICH 对化学药品中残留溶剂控制的理念,而且结合中国国情,建立了具有中国特色的残留溶剂检查方法。《中国药典》2005 版中,对残留溶剂的分类及限度标准已经与ICH 的要求完全一致,但仅在附录中作为原则性统一要求。《中国药典》2010 版中,原料药要求在各论项下根据其生产工艺制定残留溶剂检查方法抗生素原料药几乎所有品种均在各论项下增订了详细的残留溶剂检查方法从附录走向各论如:头孢泊肟酯残留溶剂照残留溶剂测定法(附录ⅧP )测定。甲醇、乙腈、丙酮、二氯甲烷、异丙醇、丁酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙酸丁酯、1,2- 二氯乙烷、乙酸异丙酯、苯、四氯化碳、环己烷、二氧六环、甲基异丁基酮、吡啶、甲苯色谱条件与系统适用性试验略内标溶液的制备取正丙醇适量,用二甲基亚砜稀释制成每1ml 中约含200μg 的溶液,作为内标溶液。检测方法进行了相应的调整:顶空进样甲烷气体,记录死时间(t0) 顶空进样供试品溶液,记录色谱图,按公式计算诸色谱峰的保留时间( tR ) 相对于参考物质保留时间( t’R ) 的相对调整保留时间( Relative adjustment retention time ,RART) 法替代RRT 法tR 为组分的保留时间;t’R 为参比物的保留时间。t0 为甲烷保留时间。检测方法选择:直接进样?顶空进样?限度比较?对照品法?标准加入法?内标?外标?验证项目确定:回收试验?最低定量限?最低检测限?线性?耐用性试验?原始记录较常发现的问题连带问题:按无水无溶剂计算高聚物凝胶色谱法(2010 年版新增的19 个标准)高聚物2010 版:品种增加, 方法多元化1 、自填柱和商品玻璃柱:填料常用葡聚糖凝胶G-10 (Sephadex G 10 );短柱子的使用,减少分离时间2 、商品凝胶柱TSK-GEL G2000SWXL :头孢地嗪(北京所)3 、ODS 柱,聚合物- 氨苄西林钠舒巴坦钠(浙江所) 4 、柱切换(中检所),实现凝胶色谱与反相色谱的统一高聚物 盐酸头孢替安聚合物分析方法的比较供注射用原料可见异物检查头孢他啶:取本品5 份,每份3.0g ,加1% 碳酸钠溶液(经0.45μm 滤膜滤过)溶解,依法检查(附录ⅨH ),应符合规定。头孢地嗪钠:取本品5 份,每份2.0g ,分别加微粒检查用水溶解,依法检查(附录ⅨH ),应符合规定。引发不合格的部分原因有些品种如碱性药物与玻璃容器久置起反应,产生白点、白块和玻璃屑有些品种如甲硝唑等与重金属发生反应产生不溶物有些品种如喹诺酮类药物对金属设备产生腐蚀,易有金属屑有些品种如胰岛素等提取的生化大分子易产生蛋白沉淀有些品种如头孢噻肟钠等成盐不完全,溶解度太低,产生白点、白块供注射用原料不溶性微粒检查头孢他啶:取本品3 份,加1% 碳酸钠溶液(经0.45μm 滤膜滤过)溶解制成每1ml 中含30mg 的溶液,依法检查(附录ⅨC ),每1g 样品中含10μm 以上的微粒不得过6000 个,含25μm 以上的微粒不得过600 个。头孢曲松钠:取本品3 份,加微粒检查用水溶解并制成每1ml 中含50mg 的溶液,依法检查(附录ⅨC ),每1g 样品中含10μm 以上的微粒不得过6000 个,含25μm 以上的微粒不得过600 个。强化不溶性微粒等项目控制供注射用的原料药增加不溶性微粒检查以保证制剂能符合注射剂的要求由于光阻法测定结果仅与一定浓度范围内样品溶液成正比,故标准给出了不溶性微粒检查供试品溶液浓度制剂最多有11 个规格,均按每1g 样品中含10μm 以上的微粒不得过6000 粒,含25μm 以上微粒不得过600 粒;可见异物/ 不溶性微粒检查原始记录问题不详细无趋势缺方法摸索及分析原始记录建议供注射用原料无菌检查头孢呋辛钠:取本品3 份,加1% 碳酸钠溶液(经0.45μm 滤膜滤过)溶解制成每1ml 中含30mg 的溶液,依法检查(附录ⅨC ),每1g 样品中含10μm 以上的微粒不得过6000 个,含25μm 以上的微粒不得过600 个。头孢曲松钠:取本品3 份,加微粒检查用水溶解并制成每1ml 中含50mg 的溶液,依法检查(附录ⅨC ),每1g 样品中含10μm 以上的微粒不得过6000 个,含25μm 以上的微粒不得过600 个。注射剂制剂通则变化重点提示纯度要高、杂质要少、生物负荷要低*从源头控制杂质的数和量、染菌的数和量、热原或细菌内毒素重点品种为营养性、无抑菌性、制剂有注射剂型注射剂用原料注重数量口服原料也要限定菌属种类(沙门氏菌)注射剂制剂通则变化重点提示胰岛素(制剂为注射剂)取本品0.2g, 依法检查(附录ⅪJ ),每1g 中含细菌数不得过300 个。胰酶(制剂为口服制剂,来源于动物提取)取本品, 依法检查(附录ⅪJ ),每1g 供试品中细菌数不得过10000 个,霉菌和酵母菌总数不得过100 个。并不得检出大肠埃希菌;每10g 供试品中不得检出沙门菌。注射剂制剂通则变化重点提示必要时应增设相应的安全性检查,如异常毒性、过敏反应、溶血与凝聚、降压物质、热原或细菌内毒素等因为有些药物成分复杂、组分结构不清晰(如多组分抗生素动物来源提取的生化药等)、采用化学手段难于监控杂质异常毒性:有可能污染生物毒性物质的品种(发酵)过敏反应:有可能污染异源蛋白或未知过敏反应物质的品种降压物质:有可能污染组胺、类组胺样物质的品种(腐败)峰1. 缩宫素;峰2. 三氯叔丁醇,其余均为杂质峰溶液颜色检查的目的适宜进行溶液的颜色检查的原料建立方法时要考虑的问题制订限度时要考虑的问题抑肽酶SDS-PAGE 凝胶电泳图 本品系自牛胰或肺中提取、纯化制得的肽酶抑制剂。采用SDS-PAGE 凝胶电泳的方法抑肽酶的有关物质,结果如图所示,都只有一个条带。可能是抑肽酶和有关物质的分子量相差不大,使用凝胶电泳不能将其分离纯化水、注射用水和灭菌注射用水的增修订纯化水、注射用水的修订增订:按照凡例要求,在标准中增订【制法要求】来源于人尿或动物组织,采用提取工艺制备的供注射用的原料药或直接与伤口接触的制剂应在质量标准中增加【制法要求】,重申其生产过程的安全性要求。供其他剂型用原料(如口服制剂)暂未在质量标准中制订【制法要求】,而由凡例作统一规范。【制法要求】的表述形式例1 :肝素钠(动物组织提取)本品应从检疫合格的猪或牛肠粘膜中提取,生产过程均应符合现行版《药品生产质量管理规范》要求。生产工艺要经病毒灭活验证,并能去除有害的污染物,生产过程中应确保不被外来物质污染。例2 :尿促性素(人尿提取)本品应从健康人群的尿中提取,生产过程应符合现行版《药品生产质量管理规范》要求。本品在生产过程中需经适宜的工艺方法处理,以使任何病毒如肝炎病毒和人免疫缺陷病毒等灭活。例3 :凝血酶冻干粉(直接与伤口接触的制剂)本品应从检疫合格的牛或猪血中提取,生产过程应符合现行版《药品生产质量管理规范》要求。如何借鉴进口药注册标准进口药注册标准的特点Thank You! * * 大家从讲义上可看出,2005 版控制高聚物的制剂不光包括注射用,亦包括口服制剂(青霉素V 钾胶囊,阿莫西林胶囊),2010 版新增的均为注射用,可见对注射剂的严格要求对药品中杂质控制的意义,在座的大家都非常清楚。纵观人们杂质控制理念的变化,可以概况为两次飞跃,第一次飞跃:由纯度控制,转变为杂质控制;第二次飞跃,由杂质控制。转变为杂质谱控制。Bp80 ,pb98 * 2010 版药典对原料药的残留溶检查做很大的调整,请大家对自己企业的品种要高度关注,有问题及时上报,还有可能在增补版中进行修改调整;如果按照目前的要求,很可能会出现今年10 月1 日以后的产品将不能满足国家药典要求而不得不停止生产的可能性,大家要做好准备。增订原因:1 、粗制品管理盲点;2 、HCG 高风险产品和兴奋剂;3 、实地考察的结果;借鉴三部与国外药典药品溶液的颜色与药品本身的性质、纯度、杂质的含量有着密切的关系,药品颜色的变化是药品内在质量改变最直观的表现,往往意味着降解物的产生、增加,纯度或主成分含量的降低,药品在变质、失效。因此,各国药典附录均有药品溶液颜色检查法的规定,从而可以对药品质量进行简易、直观、快速和切实有效的监测。特别是一些组成复杂,甚至连组成尚不明确的中药、抗生素生化类提取、发酵工艺生产的药品,无法对杂质进行定量检测,而该药品的稳定性又与其颜色联系密切者,适宜设立颜色检查项。* * 为何未增订颜色项?查荧光素钠的起草说明。还有熔

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