激素替代疗法与妇科肿瘤华中科技大学同济医院马丁妇科恶性肿瘤生存率提高失眠、潮红、压抑骨质疏松萎缩性阴道炎早老性痴呆症心血管疾患NIH 统计美国妇女精神(压抑)症状超过1,800 万(1/10)  每年新发病例超过600 万女性发病两倍于男性症状表现情绪低落或歇斯底里丧失各种欲望(包括性欲) 负罪、失落感，自杀倾向嗜睡或入睡困难和失眠消瘦或体重增加不能集中精力、难做出判断激素替代疗法新评价妇女健康启动计划(ＷＨＩ)试验原计划随访8.5 年,在平均随访5.2 年后, 乳腺癌发生率的增加超过了允许上限、心血管疾病方面的副作用也有所增高, 2002 年5月被部分提前终止我国妇产科专家于2002 年7月17 日召开了一次关于WHI 实验研讨会1) WHI 是一项很好的临床研究2) 试验开始时分组没有做到真正的随机和盲法3) 该试验入选的病例平均年龄为63 岁, 属心血管疾病和乳腺癌高发年龄段激素替代疗法与妇科肿瘤危险度激素替代疗法诱发妇癌可能性激素替代疗法增加妇癌复发可能性激素替代疗法与妇科肿瘤的相关问题激素替代疗法是否促发妇癌? 危险程度? 妇癌患者(卵巢切除后长期存活)是否可以使用激素替代疗法? 在使用过程中应注意什么? HRT 在妇科肿瘤应用的利弊性激素在癌症形成过程中的作用雌激素不能直接引起基因突变，而是通过加强有丝分裂，促进细胞增生，使复制错误的DNA 逃避修复。孕激素则有抑制有丝分裂的作用。孕激素有诱导p53 表达的作用在乳腺癌和子宫内膜癌细胞株中，雌激素诱导的人端粒酶的逆转录酶(hTERT) 表达,孕激素短期暴露可显著降低hTERTmRNA 的表达，而孕激素长期暴露可抑制雌激素诱导的hTERT 表达生长因子、粘附分子、血管生成妇科肿瘤的内分泌特点内分泌激素对生殖道肿瘤发生的影响生殖道肿瘤具有内分泌活性生殖道肿瘤内分泌效靶效应(激素受体)  与妇科肿瘤相关激素雄激素雌激素孕激素糖皮质激素盐皮质激素雌、孕激素受体类型雌激素受体可分为α型和β型α型主要存在于乳腺和子宫β型主要在骨骼和血管壁孕激素受体分A、B两个亚型女性生殖系统中激素受体分布产生激素的女性生殖系统肿瘤性索间质肿瘤颗粒细胞瘤雌激素卵泡膜细胞瘤支持—间质细胞瘤雄激素卵巢门细胞瘤生殖细胞肿瘤绒癌HCG  内胚窦瘤a FP  ERα、β亚型组织学特异性ERα在子宫最丰富，在卵巢、睾丸、皮肤和肠管有低表达；ERβ在卵巢、睾丸、肾上腺和脾脏有高表达，在子宫为中低表达，提示ERα、β可能参与了不同器官特异性分化作用和生理和病理作用ERα和ERβ与妇科肿瘤乳腺癌组织ERα/ERβ比率明显高于癌旁组织，提示ERα和ERβ表达及其相互作用可能与乳腺癌的发生有关卵巢癌ERα和ERβ表达率为80-90% ，明显高于卵巢囊肿和正常卵巢，Erα>Erβ为65% ，推测ERα过表达可能是卵巢癌发生的一个标志激素替代疗法促发妇科肿瘤的危险度子宫内膜癌乳腺癌卵巢癌宫颈癌子宫肉瘤阴道及外阴肿瘤激素替代疗法与子宫内膜癌确切证据可增加子宫内膜癌的发生率危险度各家报道不一(2.6-59.8)  雌激素是必要因素雌激素促发子宫内膜癌的可能原因促进子宫内膜过增生调节细胞生长因子及受体表达增强甲基胆蒽的致癌能力HRT 与子宫内膜癌子宫内膜癌治愈后所面临的问题80% 患者为I及II 期，治疗可长期存活卵巢切除后提前进入更年期骨质疏松和心血管疾患较正常同龄人高不可30% 子宫内膜癌妇女HRT 的应用雌激素用于子宫内膜癌患者须慎重考虑孕激素单独作为子宫内膜癌的辅助治疗，使用5年以上患者存活时间显著增加首先开始大剂量的孕激素，如果患者饱受绝经期症状的折磨而无其它可选择的方法，在患者知情同意的前提下，慎重考虑雌激素的潜在危险，可考虑添加小剂量的雌激素激素替代疗法与乳腺癌多数报道HRT 可增加乳腺癌发生的危险度(1.4) 乳腺癌发生与用药剂量和持续时间相关有乳腺癌家族史者更为敏感雌激素促发乳腺癌的可能原因使乳腺组织对癌基的影响更加敏感促使乳腺细胞的有丝分裂HRT 与乳腺癌激素替代疗法与卵巢癌大量研究显示无促使卵巢癌发生明显证据(尽管60% 细胞有ER 和PR) 雌、孕激素及其受体参与卵巢癌的发生卵巢子宫内膜样癌和透明细胞癌的发病风险显著增加激素替代疗法与卵巢癌HRT 对卵巢癌的影响并未象其对子宫内膜癌与乳腺癌一样达成共识，相关的研究得出许多具有争议的结果。大多数研究没有发现激素替代疗法（HRT ）和卵巢癌有关系卵巢癌患者使用HRT 对复发和转移无明显影响激素替代疗法与宫颈癌无促使宫颈癌发生的明显证据(95% 为鳞癌) 宫颈癌患者使用HRT 复发率和5年生存率无变化宫颈癌患者使用HRT 对HPV 易感性无增加激素替代疗法与宫颈癌HRT 可使宫颈癌患者病情进展的风险降低HRT 使用可使未侵袭宫颈癌进展危险度降低0.5–1.7 侵袭性宫颈癌降低0.9, 而且随着治疗时间的延长进一步降低激素替代疗法与其他妇癌目前尚无证据表明HRT 乌外阴癌相关，相反，雌激素可以治疗慢性外阴营养不良和外阴白斑阴道癌无报道使用雌、孕激素与阴道癌的发病相关，即使是已患阴道癌的患者也可安全使用HRT 激素替代疗法与其他妇癌低度恶性子宫内膜间质肉瘤低度恶性的子宫内膜间质肉瘤是激素敏感性肿瘤，常发生在外源性和内源性雌激素过度刺激的妇女中。低度恶性子宫内膜间质肉瘤可以说是ERT 的禁忌症激素替代疗法与其他妇癌子宫肌瘤是激素依赖性肿瘤。既往认为子宫肌瘤发生发展的主要原因是雌激素水平过高孕激素在子宫肌瘤的发病及生长中起着重要作用。孕激素及PR 调节子宫肌瘤肿瘤细胞的分裂活动, 促进子宫肌瘤的增殖。进一步研究证实雌激素有上调PR 含量的作用利维爱较经皮HRT 对子宫肌瘤的影响更小激素替代疗法与直肠癌可明显减低直肠癌的发生率。与未使用者相比, 正在使用HRT 者危险度为0.65,  曾经使用HRT 者危险度为0.84 激素替代治疗的前景综合评估HRT 风险更年期后妇女乳腺癌发生率10%; 骨质疏松30-50%; 心血管疾患30% 子宫内膜癌5年生存率92% 乳腺癌5年生存率80% 骨质疏松所致骨盆破裂5年生存率68% HRT 使用者骨质疏松死亡率下降20% HRT 使用者直肠癌的发生率下降30% 激素替代治疗预防风险对策降低激素替代治疗促癌风险1. 选择非高危病例: 排除可能诱发子宫内膜癌的高危病例，如高血压、糖尿病、未育、少育、月经周期异常和PCOS 患者。良性乳腺疾病、有乳腺癌家族史或乳腺癌患者一般不宜应用HRT 。2. 雌、孕激素联合治疗: 所有使用HRT 患者均应采用雌、孕激素联合治疗方案，包括已做子宫切除术者。HRT 使用过程中有关的影响因素不同的方案对生殖道肿瘤的影响ERT 可导致生殖道肿瘤的发病率上升，尤其是子宫内膜腺癌。而孕激素的加入，即联合ERPT 有利于多种生殖道肿瘤的预防雌激素的剂量和使用时间的长短雌激素促进生殖道肿瘤的发生，，而且随着使用时间的延长风险随之增加，停药后风险降低，但恢复到未用HRT 状态须要10 年以上雌激素在改善围绝经期症状方面又有着不可取代的作用。雌激素0.625mg 是比较适宜的剂量HRT 使用过程中有关的影响因素3. 孕激素剂量与用药天数5-200mg/12-14day/cycle HRT 持续时间HRT 需要持续多长时间，目前尚无定论。理想的HRT 应符合4个要求：1) 血中E2 达到滤泡早期水平，E2 ／E1>1  2) 血中E2 水平恒定，接近于卵巢的分泌模式3) 剂量为临床效应的最低有效剂量4) 应用方便，无明显副作用HRT 过程中的医疗监护通常初剂6－8周复查，以后3－6月复查血压、体重、血脂、骨密度、盆腔、肝胆超声检查、乳腺检查等。不规则阴道流血应进行盆腔检查，阴道超声了解子宫内膜厚度386 409.3 更年期后妇女骨质疏松演变骨质疏松正常骨质3. 治疗时的监测: 应用HRT 期间，应每半年检测体重和血压，每一年进行一次乳房和盆腔检查。如采用雌、孕激素序贯治疗，规则的撤退性出血或无出血属正常，出现突破性出血需行内膜活检或诊刮术。* * Depression ( 压抑) ? HRT 犹如一双刃剑，如何选择合适的人群，应用个体化方案，在利与弊之间充分权衡，探讨HRT 与妇科肿瘤的相互制约关系* * *