甲型H1N1 流感的抗病毒治疗李兴旺北京地坛医院感染性疾病诊治中心84322585  ditanlxw@ywww.book118.com The Drug Targets 神经氨酸酶抑制剂作用机制抑制病毒从已感染的呼吸道上皮细胞中释放病毒耐药的产生抗病毒药物简介神经氨酸酶抑制剂(Neuraminidase Inhibitors ）奥司他韦Oseltamivir 扎那米韦Zanamivir M2 离子通道抑制剂(M2 Inhibitors) 金刚烷胺Amantadine 金刚乙胺Rimantadine  由于病毒对M2 抑制剂产生耐药性过快，严重限制了其疗效，目前较少使用。WHO ：抗病毒药物的使用时机症状初起48 小时内给予治疗，与临床结果的改善呈现密切相关性。患有基础性疾病，可增加罹患更为严重疾病风险的病人，出现症状后尽快接受治疗，不必等待实验室结果。重症病人或病情出现恶化的病人，即便开始的晚也要给予治疗。抗病毒药物的选择WHO ：抗病毒药物的适用人群　WHO ：抗病毒药物的适用人群　奥司他韦III 期临床试验从出现临床症状后开始用磷酸奥司他韦治疗，不超过60 小时。治疗显著缩短了流感症状和体征持续的时间，最多时减少45 小时。与安慰剂对照，疾病的严重程度减轻大约40% 。减少与抗生素治疗流感相关的并发症的发生率，在健康年轻成年人群减少50% ，老年人群减少75% 。这些并发症包括气管炎、肺炎和鼻窦炎。奥司他韦胶囊，口服，连续5天成人：75mg bid po 儿童：<15kg ，30 mg bid po 15-23kg ，45 mg bid po 23-40kg ，60 mg bid po >40kg ，75mg bid po  奥司他韦肾功能不全肌酐清除率大于30 mL/ 分者，不必调整剂量。肌酐清除率小于30 mL/ 分者，推荐使用剂量降为每次1粒，每日1次，共5天。奥司他韦不良反应报告最多的不良反应是恶心和呕吐。症状是一过性的，常在服用第一剂时发生。绝大多数的不良反应没有导致患者停用研究药物。极少数有神经精神系统反应。禁忌症对磷酸奥司他韦或药物的任何成分过敏者禁用。自发的H1N1 奥司他韦耐药北半球冬季2007–8 自发的H1N1 奥司他韦耐药南半球冬季2008–9 扎那米韦药代口腔吸入本品10mg 后，1～2h 内4% ～17% 的药物被全身吸收，药物峰浓度范围17 ～142ng.ml-1 ，药时曲线下面积为111 ～13www.book118.com-1 。血浆蛋白结合率低于10% 。药物以原形在24h 内由肾排出，血清半衰期为2.5 ～5.1h 不等。总清除率为2.5 ～10.9L/h 。 扎那米韦 不良反应对哮喘或慢性阻滞性肺疾病患者治疗无效甚至可能引起危险。其它不良反应包括：头痛腹泄恶心呕吐眩晕等发生率低于2% 多为轻度反应。禁忌症禁用于对本品过敏的病人。 扎那米韦吸入粉雾剂，经口吸入，连续5天。成人：10mg bid （每日两次，每次两吸）。儿童：10mg bid （每日两次，每次两吸）。肝肾功能不全，无须调整剂量。使用步骤（1/4 ）：装药脱去蓝色外壳，拉出白色吸嘴按压滑盘两侧锁扣(有突起条纹)，拉出滑盘装入泡囊至灰色转轮，推回原位（旋达碟）使用步骤（2/4 ）：破药保持吸纳器水平。拉起半圆形翻盖，刺破药囊（药囊两面）。继续保持水平，活边翻盖放回原位。使用步骤（3/4 ）：吸药白色吸嘴放入口中（不要堵住两侧小孔）。深长吸气。屏气（不要呼气），防止药粉呼出。使用步骤（4/4 ）：再吸药拉动滑盘（咔），不要按两侧锁扣，防止将滑盘拉出吸纳器。推回滑盘（哒），旋达碟转至下一个药囊。重复刺破药囊、吸药动作。扎那米韦日本：78 例年龄<15 岁的儿科患者+ ve 快速诊断+ ve 咽拭子。检测治疗前和治疗后样本中的耐药病毒。	(P Yates, GSK UK personal communication ) 从2007/2008年日本流感季节研究中接受扎那米韦治疗的78例儿童中的64例分离出的病毒样本，除1例以外，其他仍对扎那米韦完全敏感。1例患者中分离出的病毒对扎那米韦耐药，但这仅见于培养后的治疗前样本，未见于拭子中，因此可能是病毒传代后发生的耐药。这些结果与既往显示治疗后未出现耐药病毒的扎那米韦研究结果一致。扎那米韦尚未从扎那米韦治疗的免疫功能健全患者中分离出耐药病毒。从1例扎那米韦治疗的免疫功能受损患者中分离出耐药病毒。流感的实验室毒株中曾产生耐药病毒。抗病毒药物治疗之小结一般病例临床经过温和，可不必应用。延缓耐药。降低不良反应发生率。重症高危人群常规使用。重症或危重症病例尽早使用，重症加倍。病程大于48 小时仍可应用。* * 流感病毒结构RNA 片断HA ( 血凝素) 使病毒黏附于细胞表面NA ( 神经氨酸酶) ，使新的病毒颗粒从细胞释放流感病毒复制时产生错误（突变）如果突变未造成任何缺陷，突变株可成为新的优势株＝自发耐药如果病毒暴露于药物，突变影响药物结合则将产生生长优势＝药物选择性耐药 当病毒量增加时，分离出耐药株的几率增加。例如儿童——为社区流感播散的主要来源。病毒长期暴露于药物——例如：免疫抑制状态X http://www.book118.com/csr/disease/swineflu/notes/h1n1_use_antivirals_20090820/zh/ WHO guidelines for Pharmacological Management of Pandemic (H1N1) 2009 Influenza and other Influenza viruses.  无奥司他韦或扎那米韦H3N2 或乙型甲型＋乙型阳性奥司他韦或金刚乙胺扎那米韦H1N1 或未知甲型＋乙型阳性无奥司他韦或扎那米韦任何分型乙型阳性无奥司他韦或扎那米韦H3N2 or 乙型甲型阳性奥司他韦或金刚乙胺扎那米韦H1N1 或未知甲型阳性无奥司他韦或扎那米韦H3N2 or 乙型未作或阴性，临床疑诊流感奥司他韦或金刚乙胺扎那米韦H1N1 或未知未作或阴性，临床疑诊流感次选药物首选药物主导流行的病毒快速抗原检测或其他检测美国疾病控制与预防中心（CDC ）推荐：婴儿、儿童（<5 岁）、老年（>65 岁）、医疗护理人员、孕妇、有慢性合并症的患者例如心血管、呼吸道、肝胆系统疾病、糖尿病、恶性肿瘤相关的免疫抑制状态、HIV 感染及其他疾病。金刚烷胺不应用于孕妇。所有上述情况以外的人群。奥司他韦无须使用无须使用除上的非风险人群c 奥司他韦或扎那米韦扎那米韦或奥司他韦加M2  抑制剂b 奥司他韦或扎那米韦风险人群a 轻中度非复杂性临床表现散发的人畜共患甲型病毒（包括H5N1 ）多种甲型流感病毒亚型同时流行或不同耐药情况的病毒同时流行2009 甲型H1N1 流感人群WHO guidelines for Pharmacological Management of Pandemic (H1N1) 2009 Influenza and other Influenza viruses. WHO guidelines for Pharmacological Management of Pandemic (H1N1) 2009 Influenza and other Influenza viruses. 婴儿、儿童（<5 岁）、老年（>65 岁）、医疗护理人员、孕妇、有慢性合并症的患者例如心血管、呼吸道、肝胆系统疾病、糖尿病、恶性肿瘤相关的免疫抑制状态、HIV 感染及其他疾病。金刚烷胺不应用于孕妇。所有上述情况以外的人群。定义见下页，包含须住院治疗的病人。除上的非风险人群c 奥司他韦加M2  抑制剂扎那米韦或奥司他韦加M2  抑制剂b 奥司他韦或扎那米韦（在奥司他韦耐药或无法使用奥司他韦的情况下使用）风险人群a 重症或进展性的临床表现d 散发的人畜共患甲型病毒（包括H5N1 ）多种甲型流感病毒亚型同时流行或不同耐药情况的病毒同时流行2009 甲型H1N1 流感人群WHO guidelines for Pharmacological Management of Pandemic (H1N1) 2009 Influenza and other Influenza viruses. 奥司他韦，达菲Oseltamivir ，Tamiflu Recommended Doses* for Infants Less than 1 year of age Using Tamiflu Oral Suspension Not recommended unless critical 1.0 mL twice daily 1.0 mL 12 mg < 3 months 1.6 mL once daily 1.6 mL twice daily 1.6 mL 20 mg 3 - 5 months 2 mL once daily 2 mL twice daily 2 mL 25 mg 6 - 11 months Prophylaxis Dose Required (for 10 days) Treatment Dose Required (for 5 days) Volume per Dose  (12 mg/mL) Dose (mg) Age * Doses recommended for treatment of infants in the FDA Emergency Use Authorization are based on data from an ongoing NIH study evaluating treatment doses of 3.0 to 3.5 mg/kg twice daily.  44 (7%) 44 (5%) Total Patients with Neuropsych AEs 0 1 Vasovagal attack 1 0 Taste disturbance 0 1 Psychiatric disorder 4 1 Nightmares 0 1 Nervous breakdown 1 0 Mood swings 2 0 Migraine 1 2 Insomnia 34 (5%) 35 (4%) Headache 1 2 Hallucinations 1 0 Confusion 1 0 Balance impaired NOS 0 1 Anxiety Placebo/Not Treated (N=660) Tamiflu (N=903) Clinical AE Preferred Term Integrated Neuropsychiatric Adverse Events in Pediatric Patients in Clinical Trials of Tamiflu (1-18 years of age)  45% 26% 67% 100% 93% 50-80% 2009 年1 月>95% 2009 年1 月>90% 打开蓝色外壳拉出吸嘴按压锁扣，取出滑盘锁扣装入药碟（旋达碟）保持吸纳器水平完全地拉起翻盖再使翻盖复位卡紧先呼气再平稳而深长地吸入拉动滑盘再推回原位，使旋达碟转动到下一个药囊