甲状腺功能亢进内容- 概念- 病因- 临床表现- 实验室检查- 诊断与鉴别诊断- 治疗- 甲状腺危象- 浸润性突眼概念甲状腺毒症与甲状腺功能亢进症在概念上不尽相同甲状腺功能亢进症：甲状腺组织增生、功能亢进、产生和分泌甲状激素过多所引起的一组临床综合征，简称甲亢甲状腺毒症（Thyrotoxicosis ）：任何原因引起血循环中甲状腺激素过多，引起甲亢表现Follicles: the Functional Units of the Thyroid Gland Graves'病又称毒性弥漫性甲状腺肿器官特异性自身免疫性病临床表现：甲状腺肿大、高代谢症候群、突眼、胫前粘液性水肿女性高发，女性：男性= 4 ~ 6：1 Graves 病的病因* GD的病因目前尚不明确，其发病的家族性提示遗传易感性在其发病中起相当大的作用，同卵双生子中相继发生GD者约占30%。* 目前认为多种遗传因素与GD的发病相关。GD的易感基因主要包括人类白细胞抗原（如HLA-B8、DR3、DQA1*0501、HLA-Bw46等）、CTLA-4基因和其他一些与GD特征性相关的基因（如GD-1, -2, 和-3）。* 某些环境因素对GD的发病也起一定的作用，被视为GD的危险因素，如细菌感染（肠耶森杆菌,Yersinia enterocolitica ）、精神刺激、雌激素、妊娠与分娩、某些X染色体基因等。* 目前公认GD的发生与自身免疫有关。TSH受体抗体（TRAb）与TSH受体结合而产生类似于TSH生物学效应是导致GD时甲状腺激素合成和分泌增加、甲状腺细胞增生的主要原因。甲状腺自身抗体TRAb (TSH受体抗体)又称TBII 包括: *TSAb (TSH受体刺激抗体) TSAb与TSH受体结合产生类似TSH的生物效应，是GD直接的致病原因*TSBAb (TSH受体阻断抗体) TSBAb与TSH受体结合后则阻断TSH与受体的结合，抑制甲状腺增生和甲状腺激素的产生,引起甲减临床表现甲状腺激素分泌过多症候群弥漫性甲状腺肿大甲亢眼症浸润性皮肤病变临床表现甲状腺激素分泌过多症候群-能量代谢：怕热、多汗、皮肤潮湿、低热、体重减轻、IGT、DM、TC降低-神经系统：多言多动、焦躁易怒、失眠不安、思想不集中、幻想、手舌振颤-心血管系统：心悸、心动过速、心律失常、S1亢进、心脏扩大、脉压增大-内分泌系统：交感兴奋消化系统：多食消瘦、排便次数增多-肌肉和骨骼系统：肌无力、肌萎缩、周期性麻痹、骨质疏松、增生性骨膜下骨炎-生殖系统：月经减少、阳痿、男性乳房发育-造血系统：淋巴、单核细胞增多、白细胞总数减少、贫血、血小板减少临床表现体征*甲状腺：Graves甲亢：弥漫性肿大，质软或韧，无压痛，甲状腺上下极可触及震颤闻及血管杂音结节性甲状腺肿伴甲亢---多结节自主高功能腺瘤---单结节临床表现体征心血管系统：心率增快心脏扩大心律失常-- 早搏、心房纤颤脉压增大浸润性皮肤病变多见于胫前、足背皮肤厚而硬，酷似橘皮临床表现体征眼部表现单纯性眼征—甲状腺激素增多所致的交感神经兴奋性增高、眼肌紧张性增高浸润性眼征—Graves眼病（GO），眶后组织的自身免疫炎症甲亢眼症单纯性突眼(非浸润性突眼) 1.轻度突眼：突眼度不超过18毫米; 2.Stellwag征：瞬目减少,炯炯发亮; 3.上睑挛缩，眼裂增宽; 4.von Graefe征：(上睑挛缩症) 5.Joffroy征：(症皱额减退症) 6.Mobius征：(辐辏无能症) Graves眶病(浸润性眼征) 1.症状：眼内异物感、胀痛、畏光、流泪、复视、斜视、视力下降2.眼球显著突出,突眼度多超过18毫米二侧多不对,少数患者仅有单侧突眼3.眼睑肿胀，结膜充血水肿4.眼球活动受限，严重者眼球固定5.眼睑闭合不全鉴别诊断TRAb Graves甲亢T3,T4合成↑桥本,亚甲炎T3,T4释放↑实验室诊断TT3 、FT3、TT4 、FT4升高，s-TSH下降,一般<0.1mIU/L - （但垂体性甲亢不降低或升高）甲状腺吸碘率升高，高峰提前TRAb阳性其他：TRH 兴奋试验T3 抑制试验影像学检查实验室诊断TBG(甲状腺素结合球蛋白) TBG+T3→结合型T3 TBG+T4→结合型T4 T3(游离型T3) 0.3 ％TT3｛结合型T3 99.7％FT4(游离型T4) 0.02 ％TT4｛结合型T4 99.98％影响TBG 的因素妊娠服用雌激素雄激素糖皮质激素低蛋白血症病因诊断GD 甲亢症状＋生化＋TRAb 阳性结节性甲状腺肿伴甲亢或肿瘤亚甲炎：摄碘率降低桥本氏甲状腺炎伴甲亢：TPOAb、TgAb升高,阳性率高鉴别诊断单纯性甲状腺肿：甲亢症状，抗体阴性神经症：除神经、精神症外，无其他甲亢症状和实验室检查异常其他：嗜铬细胞瘤、结核、风心、眶内肿瘤治疗一般治疗绝对忌碘: 海产品,盐,碘酒,药物(如善存,胺碘酮) 注意休息、避免感染补充足够热量和营养、糖、蛋白质和B族维生素失眠较重者可给镇静安眠剂心悸明显者给β受体阻滞剂Graves'病的生活注意点需要严格忌碘，绝对禁忌食物、药物、生活用品中的碘避免去海边等生活细节避免诱因，如生活劳累、情绪激动等不良生活方式避免病毒、细菌感染等因素治疗抗甲状腺药物等手术131I Vaidya et al Clin Endocrinol 2008 治疗适应症：①病情轻②甲状腺轻中度肿大③年龄在20岁以下④妊娠甲亢⑤年老体弱或合并严重心、肝、肾疾病不能耐受手术者*反指症：对药物过敏甲状腺特别肿大难以长期服药或随访腺瘤引起的甲亢哺乳妇女ATD 目前临床应用的主要药物包括：甲巯咪唑（MMI，他巴唑）卡比马唑（CMZ，甲亢平）丙基硫氧嘧啶（PTU）英文文献多称为thionamide（硫酰胺）ATD的作用机制：作用于甲状腺过氧化物酶（TPO）抑制碘的氧化，干扰碘化甲腺酪氨酸的偶联PTU可以通过抑制外周组织中的I型脱碘酶的活性，从而使外周组织中T4转化为T3减少可抑制甲状腺内细胞因子的产生改变甲状腺球蛋白的构像，使其不易碘化和裂解抑制甲状腺滤泡上皮细胞的功能和生长MMZ vs PTU 治　疗抗甲状腺药物*复发率较高，高达50%左右。*停药指征：TRAb抗体转阴性ATD的不良反应ATD不良反应总的发生率约1-5%，他巴唑和PTU均可引起，低剂量他巴唑几乎不引起不良反应，而PTU 在任何剂量都可引起。轻微不良反应包括：皮疹、风疹、瘙痒、关节痛、发热、胃肠道反应、白细胞减少等，多数为一过性，有时无需停药。应注意甲亢本身也能造成白细胞减少，所以开始药物治疗前应作血常规检查，以区分白细胞减少是由于甲亢本身引起或是由ATD引起。严重不良反应包括粒细胞缺乏症药物性肝损害ANCA （抗中性粒细胞胞桨抗体）阳性小血管炎剥脱性皮炎粒细胞缺乏症发生率为0.2%-0.5%，是最严重的不良反应，PTU和MMI均能引发，但MMI用量低于10mg/日时很少发生。一般于治疗的前3个月内出现，表现为咽痛、发热、感染等一般不需要停药，减少抗甲状腺药物，加用一般升白细胞药物。白细胞<3×109/L，中性粒细胞<1.5×109/L应立即停药，加用广谱抗生素、糖皮质激素和集落细胞刺激因子（G-CSF）告知病人—用药过程中如果出现咽痛、发热、全身不适等症状应迅速到医院检查。粒细胞缺乏治疗立即停用抗甲状腺药物禁止使用其他抗甲状腺药物采取无菌隔离措施广谱抗生素皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF ）2- 5mg/kg.d ，或重组人粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子（rhGM-CSF ）3-10μg/kg.d ，白细胞恢复正常后即停用ATD致肝损发生率低于0.5%，机制不清，多由PTU引起。ATD引起的肝损害多见于用药后3个月内．据报道最早可在服药1天内发生．最长者可在1年后发生PTU肝损害为变态反应性肝炎伴肝细胞损伤。活检显示以不同程度的肝细胞坏死为主主要表现为转氨酶升高他巴唑肝损害以肝内淤胆为主。活检显示肝细胞结构得到保留，有小管内胆汁淤积和轻度门静脉周围炎症主要表现为胆红素升高PTU 特异性副作用—抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA ）阳性小血管炎多数病人无临床表现，仅部分呈ANCA 相关性小血管炎发热肌肉关节疼痛肺和肾损害多见于中青年女性处理：停用后多可恢复少数重症需大剂量激素和免疫抑制剂治疗建议：有条件者在PTU 治疗前测定ANCA 抗体并在治疗过程中监测尿常规及ANCA 抗体其它药物碘剂和锂剂也可抑制甲状腺激素释放；造影剂碘泊酸(ipodate)可以抑制外周T4 T3转化。糖皮质激素可以抑制甲状腺体内激素的释放，同时抑制外周T4 T3转化。但是这些药物在治疗甲亢中的作用是有限的，临床上也很少应用，除非在一些特殊情况下，如硫脲类药物致粒细胞缺乏症时可以考虑短期应用。甲状腺制剂：甲状腺片优甲乐（L-T4）加衡伏甲索对甲亢的缓解率无影响可用于抗甲状腺药物治疗过程中出现甲状腺功能低下甲状腺进一步增大放射碘治疗（Radioactive iodine, RAI）作用机制放射性131I进入体内后被甲状腺摄取，其可释放出γ和β射线起治疗作用的是β射线，利用其来破坏功能亢进的甲状腺组织β射线在组织内的波长只有2mm，不会累及毗邻组织。在北美地区，RAI是甲亢治疗的首选方法美国在20岁以下的青少年中甚至儿童中都有所应用，但有争议我国和欧洲国家的RAI治疗适应症比较保守，主张年龄在25岁以上才能应用由于131I能通过胎盘作用于胎儿甲状腺，所以孕妇应避免应用RAI治疗同位素治疗指征中国甲状腺疾病诊治指南2008 第一版适应征：成人Graves甲亢伴甲状腺肿大II度以上ATD治疗失败或过敏甲亢手术后复发甲亢性心脏病或甲亢伴其他病因的心脏病甲亢伴白细胞和（或）血小板或全血细胞减少老年甲亢甲亢并糖尿病毒性多结节性甲状腺肿自主功能性甲状腺结节合并甲亢相对适应征：青少年和儿童甲亢，用ATD治疗失败、拒绝手术或有手术禁忌症甲亢合并肝、肾等脏器功能损害浸润性突眼（对轻度和稳定期的中、重度浸润性突眼可单用RIA治疗甲亢，对进展期患者，可在RIA治疗前后加用泼尼松）反指征：妊娠、哺乳妇女治疗方法剂量计算：甲状腺的估重X(60-120μCi) X100% 24摄碘率与ATD药物的联合治疗：对于病情较重者，先用MMI控制症状，因为其抑制甲状腺摄取131I的作用在24小时后即会消失，而PTU的作用可持续数周。=并发症主要的并发症：甲状腺功能减退症，可为永久性，需终身服用甲状腺激素替代治疗。发生率为40-80%。放射性甲状腺炎：少数患者在接受RAI治疗后第7-10天发生，可用非甾体类抗炎药和糖皮质激素治疗。131I治疗前使用ATD药物的效果？GO：131I治疗联合其他药物治疗的比较Bartalena L NEJM 1998 手术治疗的适应症和禁忌症适应症中、重度甲亢长期药物治疗无效者停药后复发，甲状腺较大结节性甲状腺肿伴甲亢对周围脏器有压迫或胸骨后甲状腺肿疑似与甲状腺癌并存者儿童甲亢用ATD药物治疗效果差者妊娠甲亢需大剂量抗甲状腺药物方能控制症状者（可在妊娠中期第13-24周进行手术治疗）禁忌症严重突眼患者妊娠第3个月之前和第6个月之后全身状态差不能耐受手术者