第18 章  抗高血压药的临床应用第1节概述【高血压分类】1. 原发性高血压，约占90% ，病因因虽未明,主要是在各种因素影响下，血压调节功能失调所致。2. 继发性高血压，约占5% ～10% ，其血压的升高是某些疾病的一种表现，如继发于肾动脉狭窄、肾实质病变，嗜铬细胞瘤、妊娠，或因药物所致等。【高血压治疗】在进行药物治疗的基础上配合非药物治疗。一、高血压形成与调节机制（一）正常血压的形成和影响血压的因素1. 形成血压的条件：①循环系统平均充盈压：其大小与血量和血容量有关。②心脏射血：心室收缩时所释放的能量，一部分用于推动血液流动，是血液的动能，另一部分形成对血管壁的侧压构成血流的势能。③外周阻力：指小动脉和微动脉对血流的阻力。2. 生理条件下影响血压的因素：①心脏每搏输出量；②心率；③外周阻力（二）动脉血压的调节1. 血压的神经调节（1）压力感受性反射：（2）化学感受性反射：主动脉体和颈动脉体存在化学感受器，对血中氧、二氧化碳、氢离子等浓度敏感。（3）中枢缺血反应：2. 血压的体液调节（1）肾素-血管紧张素-醛固酮系统（2）精氨酸加压素（3）内皮衍生性舒张因子（4）内皮素（5）缓激酞和血管舒张素（6）心钠素3. 肾素对血压的调节二、抗高血压药的分类及治疗目标（一）抗高血压药分类1. 利尿药（1）噻嗪类和相关药物：氢氯噻嗪、氯噻酮（2）袢利尿药：呋塞米、依他尼酸（3）潴钾利尿药：螺内酯、氨苯喋啶2. 血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利、依那普利、雷米普利3. 血管紧张素Ⅱ受体阻断药:洛沙坦、缬沙坦4. 钙通道阻滞药：硝苯地平、氨氯地平5. 交感神经抑制药（1）中枢性降压药：可乐定、α- 甲基多巴（2）神经节阻滞药：美加明、咪噻芬（3）交感神经末梢抑制药：利血平、胍乙啶（4）α受体阻断药：哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪（5）β受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔（6）α、β受体阻断药：拉贝洛尔、卡维地洛6. 血管扩张药（1）直接舒张血管药：肼屈嗪、硝普钠（2）钾通道开放药：二氮嗪、吡那地尔、米诺地尔（3）其他：乌拉地尔（二）抗高血压药物的治疗目标对高血压患者来说，控制血压并不是唯一目标，更重要的是要降低高血压患者心、脑、肾等脏器的并发症，改善患者的生活质量，延长寿命。高血压的治疗已由80 年代的阶梯式的选药方法发展到90 年代的个体化给药方案。第2节治疗高血压的主要药物一、利尿药是治疗高血压的常用药，可单独治疗轻度高血压，也常与与其他降压药合并用以治疗中、重度高血压。（一）、噻嗪类（thiazides ）【药理作用及机制】1. 用药初期：排钠利尿，造成体内Na ＋、水负平衡，使细胞外液和血容量减少而降低血压。2. 长期用药：①因排钠降低动脉壁细胞内Na ＋的含量，经Na ＋- Ca2 ＋交换，细胞内Ca2 ＋减少。②降低血管平滑肌对收缩血管物质反应性。③诱导动脉壁产生扩血管物质。【体内过程及影响因素】口服生物利用度为60 ％-90 ％，tmax1-3h 。口服1h 产生效应可透过胎盘。大多数噻嗪类作用持续时间为12h 。【临床应用与评价】1. 用于高血压治疗，通常小剂量氢氯噻嗪（6.25-12.5mg/d ）即可获得满意降压作用。每天最大剂量不超过100mg 。2. 长期单独应用，应与保钾药合用。【不良反应】1. 电解质紊乱：低血钾、低血镁、低氯碱血症。2. 潴留现象：高尿酸血症、高钙血症。3. 代谢性变化：高血糖、高脂血症。4. 高敏反应：皮疹、光敏性、发热等。5. 其他：可增高血尿素氮，加重肾功能不良。【药物剂量与用法】多与其他降压药合用，12.5-50mg/d ，1-2 次口服。小于25mg/d ，对糖耐量与血脂代谢影响较小。（二）袢例尿药代表药是呋塞米，作用时间短，利尿作用强，不良反应多，抗高血压作用于噻嗪类相仿。主要用于高血压危象时，快速控制血压；也可用于具有氮质血症的肾功能不全高血压患者。（三）潴钾利尿药常用的保钾利尿药为螺内酯、氨苯蝶啶，降压作用与噻嗪类相似。优点降压不引起低血钾、高血糖与高尿酸血症，不影响血脂。但可致高血钾症，对肾功能受损者不宜使用，常用于对抗其他利尿药的失钾作用及发挥协同利尿作用。利尿剂使用注意事项：1. 临床治疗高血压以噻嗪类利尿药为主，但长期应用易到致电解质及血脂代谢紊乱，增加尿酸及血浆肾素活性。高效利尿药不作为轻症高血压的一线药，而用于高血压危象及伴有慢性肾功能不良的高血压患者。2. 由于排Na+ 是利尿药降压的重要原因，因此对于患者一般中度限钠，每天5～8g 。适量补钾，每天1～3g 。3. 一般情况下利尿剂使用时，剂量宜小，不宜大，因其降压效应的曲线较平坦，而其副作用与剂量相关。二、β受体阻断药β受体阻断药的种类多，降压机制、临床应用及不良反应相似。其主要差别是对心脏β1 受体的选择性，内在拟交感活性、生物利用度和体内消除速率等。理想的β受体阻断药具有以下特点：长效、心脏选择性、常用剂量即可发挥疗效、具有益的药代动力学特征、有血管扩张作用、不影响脂质代谢。【药理作用及机制】1. 抗高血压作用：降压作用强于噻嗪类利尿药。2. 降压作用机制：（1）中枢性作用（2）阻断突触前膜β受体（3）抑制肾素释放（4）降低心输出量【临床应用与评价】1. 可单独使用作为降血压的首选药。2. 对年轻高血压患者、心输出量及肾素活性偏高者疗效较好。3. 对心肌梗死、高血压伴心绞痛患者疗效尤佳。4. 优点不引起体位性低血压。5. 根据β受体阻断药的药效及药代动力学特性及患者的具体情况选用何种β受体阻断药【不良反应和防治】1. 一般副作用：眩晕、疲倦、嗜睡、胃肠紊乱。2. 心脏抑制作用：严重心动过缓、房室传导阻滞、诱发急性心衰或支气管哮喘、四肢冷厥及雷诺现象。可用异丙肾上腺素或阿托品拮抗3. 脂质代谢紊乱：长期、大剂量使用时出现。【药物】根据其对β受体选择性不同分为以下三类：1. β1 、β2 受体阻断药：普萘洛尔、纳多洛尔普萘洛尔（propranolol ，心得安）1. 对β1 、β2 受体无选择性，也无内在拟交感活性。2. 口服吸收好，首过效应强，生物利用度不高。（40 ％- 70 ％在肝脏破坏），t1/2 为6h 。3. 常用剂量10-30mg/d ，tid 。此药开始的用量要求，每次5 －10 毫克，1日3次，以后逐渐增加到每日100 毫克。但此药有诱发支气管哮喘等副作用。纳多洛尔（nadolol ）1. 别名萘羟心安，康加多尔。2. 对β1 、β2 受体无选择性，也无内在拟交感活性。对β受体的阻断作用为普奈洛尔的2-4 倍。3. 主要呈现心肌收缩力减弱，心率减慢，心输出量减少，血压降低和血浆肾素活性降低。4. 无肝脏首过效应，生物利用度约30 ％，t1/2 为14-24 小时，3-4 小时后达血药浓度峰值。5. 不良反应及禁忌证与普萘洛尔相似。肾功能减退者慎用。2. β1 受体阻断药：阿替洛尔、美托洛尔阿替洛尔（atenolol ）1. 对β1 受体具有较高的选择性阻断作用，无内在活性。阻断β受体作用强度为普奈洛尔的0.5-1 倍。2. 口服吸收率为46 ％-62 ％，首过效应仅0％-10 ％，生物利用度为50 ％-60 ％。t1/2 为6-8h 。3. 对β1 受体有选择性阻断，对β2 受体作用较弱，但对哮喘病人仍需慎用。美托洛尔（metoprolol ）1. 无内在活性的β1 受体阻断药，对血管和支气管平滑肌的收缩作用较普奈洛尔弱。2. 与其他β受体阻断药，中断治疗时一般应在7-10d 内逐渐撤销，尤其对缺血性心脏病患者，骤然停药可使病情恶化。3. 对肾脏没有保护作用。长期是使用可使肾功能快速的下降。3. α、β受体阻断药：拉贝洛尔、卡维地洛拉贝洛尔（labetalol ）1. 拉贝洛尔－对α1 和β1 受体均有竞争性阻断作用，其中阻断β受体的作用较阻断α1 受体强5至10 倍。2. 本药降压作用温和。对心率减慢作用若于普奈洛尔，降压作用出现较快。使肾血流量增加。3. 适用于治疗各型高血压，静脉注射可治疗高血压危象。无严重不良反应。卡维地洛（carvedilol ）1. 选择性阻断α1 和非选择性β受体，无内在拟交感活性。2. 血压下降主要是外周血管阻力下降所致，对心输出量及心率影响较小。3. 用于轻、中度高血压，不良反应较少。三、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI ）ACEI 是近十年来广泛地应用于临床的一类新型、安全、有效的降压药。1993 年世界卫生组织正式将其列为一线降压药物。因为ACEI 降压程度可与受体阻滞剂相比，接近利尿剂的降压能力；较受体阻滞剂和利尿剂更能提高患者生存质量。【药物】卡托普利、依那普利卡托普利（captopril ）【药理作用及机制】1 、ACEI 可通过抑制整体ATⅡ形成，对血管、肾发挥直接作用；并进一步影响交感神经系统及醛固酮的分泌而发生间接作用。2 、ACEI 也抑制局部RAAS ，使局部生成的ATⅡ减少。3 、减少缓激肽的降解。【药动学与影响因素】口服易吸收，空腹服用生物利用度为70% ，饭后服用生物利用度减少至30%-40% 。半衰期2小时。【临床应用与评价】对决大多数轻、中度高血压有效，特别对正常肾素型及高肾素型高血压疗效更佳。降压优点：1. 降压作用强且迅速，适用于各型高血压。2. 可口服短期或长期应用均有较强的降压作用。3. 降压谱较广，除降低肾素型高血压及原发性醛固酮增多症外，对其他类型的高血压都有效。4. 能逆转心室的肥厚。5. 副作用小，不增快心率，不引起直立性低血压。6. 能改善心功能及肾血流量，不导致水钠潴留。【不良反应和防治】应用小剂量时（<37.5mg/d ），ACEI 的不良反应的发生率很低，剂量过大时，并不会带来更大的降压效果，但副反应却会随之增加。1. 低血压（2% ）：见于开始剂量过大时，应小量开始使用。2. 咳嗽（5% ～20% ）：为刺激性干咳，常在用药后1周至6 个月内出现。3. 高血钾：可见于伴有肾功能不全或服用保钾利尿药，β受体阻断药及补钾的病人。4. 对胎儿的影响：对胎儿器官形成的早期（妊娠第一至第三个月）无致畸作用，但持续应用可造成胎儿死亡。5. 其他：有血管神经性水肿、肾功能受损，久用可因血锌降低而引起皮疹、味觉及嗅觉缺损、脱发等，补充锌可望克服。故肾动脉狭窄者禁用。依那普利（enalapril ）【药理作用与机制】依那普利第二代不含巯基的强效血管紧张素转换酶抑制药，是转换酶抑制剂的前体药，活性代谢产物依那普利拉发挥抑制血管紧张素转化酶作用，比卡托普利强10 倍，降压作用慢而持久。【药动学与影响因素】口服吸收迅速，生物利用度约60 ％，不受进食影响。【临床应用与评价】适用于各期高血压病、肾性高血压、肾血管性高血