各大临床研究大出血发生率出血事件显著增加患者30 天死亡风险(OASIS 注册/OASIS-2 及CURE) 低分子肝素和普通肝素导致大出血的比较一项病例对照研究连续入选2777 例上消化道出血的患者和5532 例对照，发现非阿司匹林抗血小板药物（氯吡格雷、抵克立得）的上消化道出血风险（校正RR 2.8 ；95%CI 1.9~4.2 ）与阿司匹林100 mg /d （校正RR 2.7 ；95% CI 2.0~3.6 ）相似Victor L 等对51 个研究共338,191 例患者进行了抗血小板药物的荟萃分析，结果显示，出血并发症发生的频率与抗血小板药物种类有关，小剂量阿司匹林和双嘧达莫的出血危险最低。当阿司匹林剂量大于100 mg 时，增加出血事件的风险与安慰剂相比，阿司匹林治疗每千人每年增加1.2 例消化道大出血，0.3 例颅内出血新英格兰医学中心约书亚· 科恩和彼德· 纽曼教授研究结果显示，50 岁以上人群每日服用阿司匹林的死亡风险为10.4/10 万，自驾轿车的死亡风险为11/10 万Clopidogrel versus Aspirin and Esomeprazole to Prevent Ulcer Bleeding 前瞻性随机、双盲、对照研究，n=320 服用阿司匹林发生上消化道出血溃疡愈合且幽门螺杆菌阴性的患者服用阿司匹林(80mg/ 日)+ 埃索美拉唑或氯吡格雷(75mg/ 日)+ 安慰剂随访12 个月氯吡格雷组反复发生上消化道事件的比例显著高于阿司匹林联合埃索美拉唑组2008 ACCF/ACG/AHA 专家共识建议胃肠道出血高危人群联合使用阿司匹林与质子泵抑制剂对于存在复发消化性溃疡风险的患者，不推荐氯吡格雷替代，而是阿司匹林合用PPI 降低消化道出血发生率的流程图 （ACCF/ACG/AHA 2008 Expert Consensus Document on Reducing the Gastrointestinal Risks of Antiplatelet Therapy and NSAID Use ）Figure 1. Steps for minimizing gastrointestinal bleeding. PPI therapy is believed to reduce the risk in all patients; the more risk factors present, the more cost-effective the additional therapy likely becomes. See text for additional considerations. GI indicates gastrointestinal; GERD, gastroesophageal reflux disease; and PPI, proton pump inhibitor. Circulation October 28, 2008 ESC 关于出血并发症的建议出血风险的评估是决策过程的重要组成部分。…(I-B) 制定治疗方案时应该将出血风险考虑在内。对出血高危患者，应该采用已知可降低出血风险的药物、联合用药和非药物方法( 血管途径) (I-B)…严重出血时，需要停用和/ 或中和抗凝及抗血小板药物治疗，除非通过特殊止血治疗能得到完全控制(I-C) 输血对预后有不良的影响，因此应该根据个体情况作出决定，…(I-C) 2007 ESC Guidelines for the Management of NSTE-ACS 合并消化道出血时治疗原则停用加重出血的药物，避免使用全身性止血药物禁食、胃肠减压、补液输血（HCT<25% 或HGB<8g/dl ）降低心肌耗氧量，稳定血流动力学使用质子泵抑制剂、生长抑素等内镜下止血（据全身状况决定）血管造影局部栓塞止血这张图形象的展示了，在ACS 治疗中必须考虑抗栓与出血的平衡，以这个原则指导治疗。这是对GRACE 中24045 个患者的数据进行的分析。GRACE 是一项多中心、前瞻性、观察研究。可以看出无论全部ACS 患者，还是ST 段抬高型心梗、非ST 段抬高型心梗及不稳定性心绞痛患者，发生大出血的患者死亡率显著高于未发生出血事件患者结果显示，院内死亡率出血患者(18.6%) 明显高于未严重出血患者(5.1%) 。CAPRIE 研究的不良事件率提示除了腹泻和皮疹以外1 ，波立维的副反应比阿司匹林少。严重腹泻和皮疹的发生率低，无重要临床意义。这些事件的发生率也比已发表的噻氯匹定要低2 。CAPRIE 研究还分析了波立维对中性粒细胞数变化的影响。结果显示波立维组和阿司匹林组中性粒细胞减少（中性粒细胞<1.2x109 个/ 升）和严重中性粒细胞减少（(<0.45x109 个/ 升）的比例相似1 。不能耐受阿司匹林（例如有消化性溃疡出血史）的患者，被CAPRIE 研究排除。然而，在CAPRIE 研究人群中，溃疡3 和胃肠道出血并发症（例如需要住院的出血）的发生率在阿司匹林组更高，显示出波立维令人满意的安全性。波立维临床相关的胃肠道出血危险性低于阿司匹林。而且由于排除标准的原因，波立维安全性优势的差异很可能被低估。1. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-1339. 2. Noble S, Goa KL. Ticlopidine: a review of its pharmacology, clinical efficacy and tolerability in the prevention of cerebral ischaemia and stroke. Drugs Aging 1996;8:214-232. 3. Prescribing information for clopidogrel bisulfate, US Food and Drug Administration, Nov 1997, page 12. 由于血小板聚集抑制剂的作用可能不确定地延续，它们发生严重不良反应的危险性应该较低。因此波立维的安全性在CAPRIE 研究中是一个重要的需要考虑的问题。阿司匹林组胃肠道出血的发生数（255 例）高于波立维组（191 例）1 ，达到显著性统计学意义。阿司匹林组颅内出血和出血性死亡的发生率有高于波立维组的倾向。波立维组发生临床相关胃肠道出血的危险性小于阿司匹林组。而且由于CAPRIE 研究的排除标准，波立维安全性优势很有可能被低估。阿司匹林组胃肠道事件相关的住院数（104 例）比波立维组高30 ％（71 例）。1. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-1339. 要预防和减少出血事件，首先要了解我们能够做什么。此表列出了ACS 和PCI 治疗患者出血风险相关因素，左边的年龄、性别等都是不可变因素，而右边的是可改变的因素，如抗栓药物的选择上，某些药物本质上就有高出血风险的特性。另外，抗栓药物的过量使用也会增加出血风险。要预防出血事件，除ESC 指南提出的要评估出血风险外，要在这些可变因素上下功夫。由此看来抗栓药物的应用方案尤为重要。发表在《新英格兰医学杂志》的一项前瞻性双盲随机对照研究（clopidogrel versus aspirin and esomeprazole to prevent ulcer bleeding,N Engl J Med. 2005, 20: 238 ）比较了由于服用小剂量阿司匹林发生上消化道事件且幽门螺杆菌阴性的患者继续服用阿司匹林联合埃索美拉唑与换用氯吡格雷的差异，结果表明在为期12 个月的研究中氯吡格雷组反复发生上消化道事件的比例显著高于阿司匹林联合埃索美拉唑（20 mg, bid ）组（8.6% vs 0.7% ，95%CI 3.4%~13.4% ）这张图显示了各种试验中的患者，发生大出血的几率，可以看出各种临床试验中大出血发生率不尽相同，最高可达近10% 。这是对OASIS 注册、OASIS-2 及CURE 研究的34146 名患者进行的分析，结果显示，发生出血患者在最初30 天死亡发生率较不出血者死亡发生率高出5 倍(12.8% vs 2.5%) 。图下的数字为随访过程中该时间点各组患者例数。出血可增加患者的住院时间及花费，增加患者死亡率，那么什么样的ACS 患者容易发生出血事件呢？GRACE 研究显示，ACS 患者的出血风险独立危险因素分析中，高龄、女性、出血病史及肾功能不全等患者，出血风险均显著增加。对于肾功能检测目前的临床指标还不能满足需要，血清肌酐反映的肾功能改变通常已经是严重的肾功能受损，因此太晚。内生肌酐清除率不够精确，同位素肾小球滤过率精确但价格较高，多数患者不能接受。因此就提出了eGFR 即肾小球滤过率估值的概念，以方便了解肾功能情况这是MDRD 公式，能够比较准确地计算出肾小球滤过率，但是相对复杂。很多研究者总结出了比较简单易算又相对准确的简化公式, 可以计算出eGFR. 肝素和低分子肝素的代谢途径不同：肝素：肾脏清除，肝脏（网状内皮系统）代谢低分子肝素：主要经肾脏清除，如果肾功能不全，肾小球滤过率下降，就会引起LMWH 在体内的蓄积作用，从而造成过渡抗凝引发出血增加。此外，值得注意的是，各种LMWH 的分子量是不同的，分子量越小，越依赖肾脏排泄，在患者肾功能受损后可引起药物蓄积，而分子量相对较大的LMWH 则受影响较小低分子肝素是目前常用的抗凝药物，GRACE 研究显示，相比普通肝素，低分子肝素治疗患者，出血发生率显著降低。左图为单用低分子肝素和普通肝素的比较，右图为联合GpⅡb/Ⅲa 抑制剂的比较。本图为低分子肝素和普通肝素的引起大出血风险的比较。这是一项对多个LMWH 与普通肝素比较研究的荟萃分析，共入选13 项研究。通过对不同LMWH 组别的研究可以看出，达肝素在几种低分子肝素中具有相对较低的出血风险。此外，在老年患者中，由于年龄增高同样是出血发生的危险因素。因此应选择安全性好的LMWH 治疗。在达肝素的一项研究中，包括2765 名>65 岁患者和897 名>75 岁患者，研究结果显示，达肝素应用于老年人的安疗效与年轻人无差异在之后的临床评估和文献报告中也未显示安全性的差异因此，FDA2003 年批准达肝素可应用于老年人。Recommendation: Endoscopic therapy may be performed in high-risk cardiovascular patients on dual antiplatelet therapy, and collaboration between the cardiologist and endoscopist should balance the risks of bleeding with thrombosis with regard to the timing of cessation of antiplatelet therapy. * 抗栓治疗出血并发症防治进展北京大学第一医院刘梅林抗栓治疗策略------- 平衡抗栓治疗策略ESC 指南中出血分级标准TIMI 出血分级标准大出血颅内出血或临床可见出血( 包括影像学) ，伴血红蛋白浓度下降≥5g/dL 小出血临床可见出血( 包括影像学) ，伴血红蛋白浓度下降3-5g/dL 轻微出血临床可见出血( 包括影像学) ，伴血红蛋白浓度下降<3g/dL GUSTO 出血分级标准严重或威胁生命的出血颅内出血或血流动力学受损且需要干预的出血中度出血需要输血，但不导致血流动力学受损的出血轻微出血不符合严重和中度出血标准的出血2007 ESC Guidelines for the Mangement of NSTE-ACS 患者比例(%) Rao SV, et al. European Heart Journal 2007;28:1193-1204 GRACE（Global Registry of Acute Coronary Events ) ：大出血事件显著增加ACS 患者死亡率院内死亡患者比例(%) ** p<0.001 全部ACS 不稳定性心绞痛NSTEMI STEMI