December 13, 2000 C P - All China Meeting - Qingdao 是指对病原微生物(细、真、支及病毒)有抑制和杀灭作用的抗生素、磺胺药及其他人工合成的抗菌剂。人工合成的：最早1935年-------磺胺药1968 年----------- DVD 60 年代:	呋喃类（呋喃唑酮、呋喃妥因）70年代:	喹诺酮类物抗生素: 1928年发现青霉素，1940年面世氯霉素（1947）多粘菌素B（1947）金霉素（1948）新霉素（1948）土霉素（1950）红霉素（1952）四环素（1953）卡那霉素（1957）林可霉素（1962）庆大霉素（1963）抗生素：某些生物在其生命活动中产生的，选择性杀灭他种 生物或抑制其机能的化学物质。按结构分九大类：β- 内酰胺类：青霉素和头孢菌素类，氨基糖苷类：如链霉素、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、大观霉素和安普霉素四环素类：有四环素、土霉素、金霉素、强力霉素(脱氧土霉素) 氯霉素类：氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考等大环内酯类：红霉素、柱晶白霉素、泰乐菌素、交沙霉素、螺旋霉素等，林可胺类：林可霉素、克林霉素多肽类：包括杆菌肽、多粘菌素B、多粘菌素E、万古霉素等多烯类：制霉菌素，两性霉素B 等聚酶类：如莫能菌素、盐霉素、马杜拉霉素及拉沙洛菌素等青霉素类( Penicillin)  窄谱：青霉素钠、青霉素钾、普鲁卡因青霉素、 耐霉：苯唑青霉素钠、氯唑青霉素钠、广谱：氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、海他西林广谱（绿）：羧苄西林，替卡西林G- 菌：美西林，匹美西林青霉素类作用机理:繁殖期杀菌药β- 内酰胺类抗生素的抗菌作用系通过干扰细菌细胞壁的合成. 	过去:简单认为作用C.W. 合成的最后阶段-粘肽链的交叉联合现在: 		1.发现青霉素结合蛋白( Penicillin Binding 			Proteins, PBPs) 是作用靶位,存在于C.M. 上; 		2. 青霉素与PBPs 结合后,抑制C.W. 早期合成,改变细胞形态—细菌死亡; 		3.另,激活内源性自溶机制—C 溶解死亡耐药机制: 	1.产生β- 内酰胺酶; 2.降低与PBPs 靶位亲和力;3.细胞质周围形成非水解区,阻进入靶位;4.改变C.W. 使进入困难;5.	细菌减少自溶酶. 青霉素类特点: 普通青霉素不宜口服, 胃酸破坏, 不稳定, 随温度升高加速降解; 水中易水解, pH 值下降加速分解; 葡萄糖水溶液加速降解；		制剂须解决的问题。配伍禁忌: 	1. 磺胺类药物阻滞其排泻，毒性加大；2. 四环素类-盐酸土霉素\金霉素\四环素拮抗，3. 氯霉素、大环内脂类—红霉素等拮抗，4. 与盐酸林可霉素, Colistin, 酸性的Vit B, Vit C！头孢菌素类（半合成广谱）第一代: 头孢塞吩（先锋I）、头孢塞啶、头孢唑啉、头 孢拉定等-注射；  头孢氨苄（IV）、头孢羟氨苄-内服; 	  抗菌谱同广谱青霉素, 多对青霉素酶稳定第二代：谱广（G- 强），耐酶；头孢孟多、头孢替安、头孢呋 辛、头孢克洛第三代: 耐酶，G+ 弱G- 更强；头孢塞亏，头孢曲松，头孢塞呋 (普强) 动物专用，90年4代头孢匹罗特点：1. 似广谱青霉素, 	2. 耐G+ 酶，不耐G- 酶注意：肾功能有损时肾毒性，和用时有肾毒性。β- 内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠、克拉维酸钾兽医应用资料很少β- 内酰胺酶抑制剂是一类β- 内酰胺类药物,竞争性与非竞争性两类非竞争性抑制剂:与酶的一些部位结合,酶失活;不多竞争性抑制剂:与底物竞争酶的活性部位而失功能,如舒巴坦和克拉维酸均属此类. 此为近年抗生素研究热点之一氨基糖苷类：静止期杀菌药链霉菌属：链霉素、新霉素、卡那霉素（丁胺卡）、妥布霉素小单孢菌属：庆大霉素、小诺米星；大观霉素和安普霉素特点：1. G- 细菌强大抗菌能力，2. 与青霉素类头孢类联合使用有协同作用；3. 内服极少吸收，不宜用于全身，（肌注作用于全身；）4. 耳毒性，与红霉素加重；5. 肾毒性，与头孢类加重。氨基糖苷类作用机理：静止期杀菌药作用于细菌细胞的核糖体,抑制蛋白质正常合成,使C.M. 通透性增加,胞内K+, 腺嘌呤,核苷酸等外漏—死亡.对静止期的细菌作用强.  四环素类：快速抑菌剂，广谱，机理似氨基糖苷类,作用于核糖体,抑制肽链的延长及蛋白质合成药效: 	强力霉素(脱氧土霉素)>金霉素>四环素>土霉素对G+ 菌的作用优于G- 菌,如肺炎球菌,链球菌,葡萄球菌,炭疽,破伤风;对大肠，沙门氏、巴氏、布氏及嗜血杆菌；另对支原体、衣原体及立克次体有抑制作用。注意：1. 食物中金属离子与之成洛合物，影响吸收，宜饲前服用；2. 肾功能障碍忌用；3. 与青霉素类药有拮抗氯霉素类：氯霉素（禁药）、甲砜霉素、氟苯尼考等功能： 广谱，G- 强于G+ 菌，肠道菌敏感；注意：氯霉素造成贫血，白细胞减少，严重时出现“再障”甲砜霉素没有“再障”报道，氟甲砜霉素：不引起“再障”。美国FDA 批准，仅用于牛注射剂大环内酯类：14-16员大环的内酯结构的抗生素。1952年红霉素后、竹桃霉素，螺旋霉素、柱晶白霉素、交沙霉素、动物专用的泰乐菌素、替米考星（泰乐菌素半合成），最新出现的罗红霉素、阿齐霉素和克拉霉素药效：对G+ 菌如金葡、链球菌、炭疽、丹毒、梭菌强效对支原体、衣原体及立克次体敏感 肠道菌不敏感注意：1. 与林可霉素拮抗2. 干扰β- 内酰胺类的杀菌效果；3. 交叉耐药性多肽类：包括杆菌肽、多粘菌素B、多粘菌素E（COLISTIN）、专用于促生长的杆菌肽锌、维吉尼亚霉素、恩拉霉素等药效：杆菌肽G+ 菌高效，G- 无效多粘菌素E（COLISTIN）、多粘菌素B 正好相反特点：1. 慢性杀菌药，作用细胞膜2. 与其他抗生素少有交叉耐药性3. 内服难吸收，不用于全身感染林可胺类：林可霉素、克林霉素药效: 	与红霉素似,抗菌谱窄,对G+ 菌及支原体敏感, G- 性菌耐药作用机理也与红霉素似;克林霉素更强注意: 	1.内服吸收差,治疗全身性疾病应注射2.食物影响吸收3.于红霉素拮抗历史背景：1935年德国拜耳公司Gerhard Domagk 发现Prontosil 能保护小白鼠感染后免受死亡，从此第一种磺胺药诞生了。1939年Gerhard Domagk  	诺贝尔医学奖全身应用类（短效及中效磺胺药）磺胺塞唑ST (Sulfathiazolum)、磺胺嘧啶SD (Sulfadiazinum)、磺胺二甲嘧啶SM2  (Sulfadimidinum)、磺胺甲基异恶唑SMZ (Sulfamethoxazolum 新诺明) 	磺胺对甲氧嘧啶SMD (Sulfamethoxydiazinum) 	磺胺间甲氧嘧啶SMM (Sulfamonomethoxinum) 	磺胺二甲异恶唑SFZ、SIZ (Sulfafurazolum)、磺胺苯吡唑SPP (Sulfaphenazolum)、磺胺氯吡嗪Esb-3 (Sulfachlorpyrazinum)  抗菌增效剂1. 二甲氧苄氨嘧啶(敌菌净)  		DVD (Diaveridinum) 	2. 三甲氧苄氨嘧啶(磺胺增效剂) 		TMP(Trimethoprimum) 	 1. 磺胺药不能与电解质混合用，否则会降低效果2. 使用磺胺药时，需同时补充维生素类药物。这是因为磺胺类药物会抑制大肠杆菌生长，妨碍维生素K 和维生素B1 的合成3. 磺胺药不能与含硫药物配伍，如与维生素B1、蛋氨酸、精氨酸、硫化物、石膏等合用、因为硫可加重磺胺在血液方面的毒性，尤其是SD、SM2 等与石膏合用4. 使用磺胺时，加入按5：1或4：1比例加入TMP，效果会佳5. 使用磺胺时，加入等量的碳酸氢钠，可缓解对肾脏的副作用第一代1962 		萘啶酸( G-)			Lesher US 第二代1972		吡哌酸/恶喹酸/塞喹酸( G-) 第三代1977		氟喹诺酮(诺氟杀星)		 Japan 			 环丙沙星	 Bayer 	1987		 恩诺沙星	 Bayer 	1990		 单诺沙星( DANOFLOXACIN)		Pfizer 	1992		 培诺沙星( Benofloxacin)		 武田1994		奥比沙星( Orbifloxacin)		 大日本制药1995		二氟沙星( Difloxacin)		 雅培1995		沙拉沙星( Sarafloxacin)		 雅培1995		麻保沙星( Marbofloxacin)		Roche 			 普马沙星( Permafloxacin)		Up&John  第一代已淘汰, 第二代对肠道菌活力增强, 对G+ 菌差，内服难吸收第三代叫氟喹诺酮第四代:莫西沙星（Maxifloxacin）药效: 	属广谱杀菌药,对G-,G+ 杆菌及支原体均有高效细菌对它可产生耐药性,有交叉耐药问题, 	由于机理不同,与其他抗微生物不存在交叉耐药不同的辅形剂,百病消与同类产品在体内组织浓度差3倍以上, 一、呋喃类60 年代呋喃唑酮、呋喃妥因二、喹乙醇一、利巴韦林（三氮唑核苷）、金刚烷胺、病毒灵（吗啉胍）、阿糖腺苷、阿昔洛韦病毒繁殖分为5个阶段：吸附---进入---繁殖合成---组装---释放1.目前已知的抗病毒药中能对病毒选择性抑制的很少，大多对宿主细胞有毒；抗病毒谱窄，临床应用有限，2. 一旦机体出现病毒感染的症状，体内V 繁殖已达很高程度（如流感V），感染细胞内病毒已大量繁殖和释放，出现组织损伤、病毒血症；此时用药可抑制病毒繁殖，但不起决定性治疗作用。慢性持续感染V 病有效只对DNA 病毒有作用---------阿糖腺苷、阿昔洛韦对RNA 病毒也有作用：金刚烷胺阻止V 进入细胞；利巴韦林及阿糖腺苷抑制病毒核酸合成，一抗微生物药可分为4类: －第1类为繁殖期杀菌剂：β- 内酰胺(青霉素/头孢菌素类) －第2类为静止期杀菌剂：氨基糖甙类(庆大/卡那)、多粘菌素－第3类为速效抑菌剂：氯霉素、四环素类、大环内酯类(红霉素、	泰乐菌素、柱晶白霉素) －第4类为慢效抑菌剂：磺胺类药物-联合用药的效果－增强作用：1＋2，2＋3，3＋4，－拮抗作用：1＋3，如青霉素＋氯霉素－其它：2＋2, 毒性增加，如庆大＋卡那－无关作用：1＋4, 一般无重大意义、须分开使用辅剂与药效：大多数药物的原料不宜直接用于疾病的治疗和预防，必须进行加工，制成安全、稳定的剂型。剂型不合理，必然影响药物疗效，甚至反作用；先进的剂型有利储、运；提高生物利用度，最大疗效， 	1. 氨苄青霉素失效问题 原料药与辅剂：1. 磺胺与TMP 	 许多磺胺药体内半衰期11小时，而TMP 为2小时，配伍不当	2. 恩诺沙星佐剂佐剂不同，百病消是同类产品血清浓度的1-3倍，组织浓度差别更大；生物利用度看不见。 氯霉素：副作用大，发生免疫抑制，影响生长，禁用土霉素：副作用大，慎用痢特灵：副作用大，容易中毒，加重肾脏负担,禁用磺胺药：副作用大，容易中毒，容易引起肾肿喹乙醇：副作用大，容易中毒,禁用青霉素：不能抗肠道感染，且口服后被胃酸破坏不能控制支原体感染的药物：不能切断垂直传播有效成份不明的药物：假药1. 能切断垂直传播，漫呼、鸡白痢、大肠杆菌病2. 不影响生长，促进免疫庆大霉素、卡那霉素对漫呼无效泰乐菌素对白痢、大肠杆菌无效百病消磺胺类药物( SD/SM2/SMD/SQ)：影响产蛋量、蛋壳质量。呋喃类药物：毒性反应，产蛋下降；金霉素：与钙、镁结合，产蛋下降，(0.05%拌料7 d)。抗生素：链霉素，红霉素、KT、壮观霉素，多粘菌素、硫酸	粘杆菌素、新生霉素及维吉尼亚霉素禁用抗球虫药：莫能菌素(0.02%)、氯苯胍（鸡蛋臭味）、氯羟吡	啶(克球粉、可爱丹)、尼卡巴嗪(0.08%)，另外：盐霉素、马杜拉霉素、拉沙洛霉素及氨丙啉、	 Esb3 产蛋鸡禁用;		 病毒灵：出血，产蛋下降。* 抗微生物药抗生素类药抗生素类药抗生素类药抗生素类药抗生素类药抗生素类药抗生素类药抗生素类药抗生素类药抗生素类药抗生素类药抗生素类药抗生素类药抗生素类药抗生素类药磺胺类及抗菌增效剂磺胺类及抗菌增效剂磺胺类及抗菌增效剂磺胺类及抗菌增效剂喹诺酮类药喹诺酮类药其他抗菌药抗病毒药临床合理用药临床合理用药临床合理用药雏鸡慎用或禁用的药物理想的雏鸡用药产蛋鸡慎用和禁用的药物*