质量管理体系的监控和质量管理决定权的行使 陆家东（一）质量管理（二）药品生产质量管理（三）受权人与药品生产质量管理体系的关系（四）药品生产质量管理体系的监控（五）委托加工、委托检验中受权人的职责（一）质量管理（二）药品生产质量管理（三）受权人与药品生产质量管理体系的关系（四）药品生产质量管理体系的监控（五）委托加工/检验中受权人的职责二、质量管理决定权的行使（一）物料及成品放行的批准 （二）质量管理文件的批准 （三）工艺验证和关键工艺参数的批准（四）工艺规程及主批生产记录的批准 （五）物料及成品内控质量标准的批准（六）变更的批准（七）不合格品处理的批准 （八）产品召回的批准（一）物料及成品放行的批准物料放行的批准物料是否由有资质的供应商提供，关键物料的供应商是否经过公司内部审计合格物料进库验收货物与采购文件一致化验证书标签包装完好物料放行的批准原厂检验报告单、送货单等随货凭证齐全，原厂检验报告单检验项目、检验结果符合本企业的采购标准；待验物料的贮存条件符合该物料贮存条件的要求按SOP 取样、留样，样品按规定储存条件待验按内控质量标准进行了检验并符合标准物料放行的批准物料放行的批准质量受权人领导的协作过程QA 经理QA 评价人员取样人员QC 经理QC 实验人员质量受权人转授权授予QA 经理物料无重要偏差时的放行权成品放行的批准批生产记录的审核批检验记录的审核偏差调查与批准（如存在偏差）批成品放行决定批生产记录的审核生产部门负责人应保证生产过程符合GMP 和生产方法的要求生产严格按照生产指令及批生产记录要求实施，每个生产步骤都已完成并记录在案；填写了所有在线控制、检查的记录，包括现场环境记录；所有相关设备及现场的准备工作，如：清场、清洁或灭菌记录、滤器的完整性，灭菌设备校验情况；物料投放后所有配料标签已收集齐全；批生产记录的审核关键加工过程数据如灭菌曲线、冻干曲线；中间控制取样情况记录；生产过程中的异常情况报告、调查及现场措施，变更；批生产结束后的清场记录；各工序的物料平衡，包括收率、产品及标签等包装材料的数额平衡；批检验记录的审核QC 对批检验过程负责样品及检验指令接收、分发记录，样品不立即检验时的保存检验过程符合GMP 和质量标准规定中间产品、成品所有的检验均完成，检验记录内容完整，检验结果已复核，对照品信息、原始图谱完整，检验人与复核人签名检验超标结果已按SOP 报告、调查并批准；批记录的审核受权人负责批记录再评估审核批记录包括批生产、取样和批检验记录，偏差调查报告、预防与纠正（CAPA ）报告取样记录完整准确，法定留样已完成审核批生产记录和批检验记录，完成质量评价表，重要内容包括：物料的称量与复核前清场关键设备的准备（清洁、灭菌）物料投料重要工艺参数和实际记录灭菌过程曲线，冻干过程曲线各步骤物料平衡灭菌前微生物含量、环境监控产品有效期各项检验合格等成品放行的批准偏差调查分类：关键、重要、轻微与产品相关的偏差必须经过调查并结案质量受权人综合评价后对该批作出决定质量受权人：成品放行流程成品放行的批准质量受权人领导的团队协作过程QA 经理QA 评价人员取样人员QC 经理QC 实验人员质量受权人转授权授予QA 经理成品无重要偏差时的放行权特殊情况的处理委托加工产品质量协议，明确双方各自所要承担的职责产品的最终质量责任在药品注册证的持有人（二）质量管理文件的批准无固定的模式，涵盖相关内容。制定受权人转授权的相应规程，明确什么类型的文件批准是可以转授权的批准后培训。文件的变更，应与质量管理体系中的变更控制管理相一致。技术标准的批准 质量标准及检验方法的批准原、辅料和包装材料的质量标准的批准中间产品和待包装产品的质量标准的批准成品的质量标准的批准工艺规程批准验证规程的批准管理标准的批准原辅料、包装材料或成品的标识、待验和贮存的管理标准物料或成品标识管理原辅料、包装材料的仓储管理文件成品的仓储管理文件不合格品管理文件取样操作规程人员卫生管理文件人员培训管理文件环境监测管理文件偏差管理文件变更管理文件记录文件的批准原辅料、内包装材料和印刷包装材料接收记录主要或关键设备使用记录批生产记录不同生产阶段的物料、中间产品以及成品的检验方法和检验记录（三）工艺验证和关键工艺参数的批准工艺验证的重要性和受权人职责证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途，符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。工艺设计是基础工艺验证是保证工艺验证和关键工艺参数由受权人批准质量管理部门负责确保生产工艺被验证生产管理部门负责完成工艺验证并且维护生产工艺在验证状态。工艺生命周期各阶段的验证工艺设计–DOE, PAT , PAR 质量受权人主要职责是批准最终的工艺研发验证报告并确保临床样品在符合GMP 条件下进行生产。DOE: 实验设计(Design of Experiment) 研究可以帮助开发工艺知识，它通过揭示相互关系，包括在可变输入(例如成分特性或工艺参数)与结果输出(例如中间物料、中间体或成品)之间多种因素的相互作用来进行。PAT: 工艺分析技术（PAT ）可以发展和控制生产工艺，此技术通过连续监测，评估和调整每个验证批使用的过程检测。PAR: 是根据操作范围、控制范围及法规范围的要求，经确认的可接受的范围。应验证至少三批，它包括：时间、温度、压力、混合速度及变化比率等等。前验证/同步验证验证的前提：验证研究使用的主批文件须被批准，设施，设备和仪器须被适当确认，仪表须被校验，用于评估物料和产品的分析实验和方法需被验证。高频率的取样：工艺验证将会有一个更高标准的取样，额外的测试以及对工艺过程更严格检查。监控和检测的水平应足以确认在加工批号产品的质量均一性。严格的审查应该贯穿于工艺验证的全过程。连续三批验证批：工艺验证通常需要连续三批验证批。应该根据最终的批量，使用在认可的工艺参数范围内的目标值，在商业批使用的设备上生产。前验证/同步验证再验证/回顾验证 工艺验证不应视为一次性的行为，首次验证后应根据产品质量回顾分析情况进行再验证。	 当发生下列情况时须进行再验证：变更控制：工艺、仪器设备、原料的变更产品质量回顾：年度回顾中发现的任何产品特性不符合产品放行的趋势。风险评估：再验证的程度取决于对变更或年度产品回顾中的问题进行风险分析的结果。特定的生产工艺验证范围，可以只限定在工艺参数或受影响的步骤。周期性再验证：灭菌工艺周期性再验证/再确认。再验证/回顾验证回顾验证必须满足下列条件：基于对历史数据的回顾。批生产记录、工艺控制图表、维修日志、成品趋势和储存稳定性等质量特性和关键工艺步骤须被确定工艺被很好的建立并且长期使用无重大变更至少10 到30 连续生产批的药品和相关中间体选用有代表性的批次，包括任何不符合质量标准的批次及充足的数量显示工艺的连续性。适当工艺过程控制和药品质量标准被建立且检验现实批批连续使用的API 杂质分布图须确立变更控制计划的工艺变更，其须确定是否进行工艺再验证及验证范围。更改如果与质量特性相关则工艺须被验证。当偏差如被彻底调查并确定是工艺原因时。须回顾和优化受影响的工艺步骤，并基于风险评估对优化的工艺进行验证。变更控制影响药品质量的变更举例：生产：变更生产规程，质量标准，分析规程。原料：变更合成途径，物理属性，质量标准，供应商辅料：变更供应商，更改质量标准设备：变更型号或大小，更改维修和/或校验，更改清洁规程。批量：变更超过药品批准的限度范围环境：空气更换次数，湿度，温度生产区供应系统：如变更工艺用水处理方法积累一定数量的单独不需要再验证的较小变更, 工艺验证所需文件验证主计划，是公司关于工艺验证的观念，验证的目的和方法的文件。验证方案，规定了生产条件、控制、检测及预期结果的书面方案。工艺验证报告，记录了完成的验证活动。工艺质量风险分析。(四)工艺规程和主批生产记录的批准工艺规程：描述生产一定量的某一药品所需原料、辅料、包装材料、中间产品和成品的质量标准以及每批生产处方、生产流程、操作方法、中间控制方法和注意事项的一个或一套文件。包括生产工艺规程和包装工艺规程。主批生产记录：即原版空白批记录，用于记述每批药品生产，质量检验，销售的所有文件和记录，可追溯所有与成品质量有关的历史和信息。包括批生产记录，批包装记录。工艺规程的制定须依据工艺验证的结果并应符合批准的注册资料。而主批生产记录则是依据批准的工艺规程制定的详细的指导操作和记录的文件。每批产品的生产都须依据批准的空白主批生产记录的复印件进行操作和记录，以确保所有与药品质量有关的历史和信息可以被追溯。任何对工艺规程和主批生产记录的更改都须依据已制定的更改规程并经过书面批准并确定是否需要进行再验证及药品监督管理部门备案或批准。工艺规程和主批生产记录也需要定期进行回顾，以确保其始终与最新的验证结果和注册资料及实际操作一致。文件中常见错误与注册资料或工艺验证不符工艺规程与注册资料、工艺验证不符，无更改规程，未定期回顾不符合批准分发程序无文件批准分发规程和分发记录，未经受权人批准，空白记录管理混乱，未培训相关文件内容不符批记录与工艺规程或实际操作不符，批记录主要内容缺失，缺乏可操作性，内容繁琐，控制点无限度要求或规定不明确，未明确相关职责，无相关安全操作内容，文件缺乏可追溯性（五）物料和成品内控标准的批准物料内控质量标准以法定标准为依据，同时考虑成品的质量要求以及影响成品质量的不稳定因素。对物料的描述企业统一指定的物料名称和内部使用的物料代码药典各论的名称（如有）经批准的供应商（最好是原始生产商）印刷材料的样张取样、检验演绎法中相关操作规程编号定性和定量的限度要求贮存条件和注意事项有效期或贮存期中间产品和待包装产品的质量标准 外购或外销的中间产品和待包装产品应有质量标准；如果中间产品的检验结果用于成品的质量评价，则也应制订与成品质量标准相对应的中间产品的质量标准。成品内控质量标准应经过多个部门评估，质量管理部门制定，由受权人进行批准。成品内控质量标准制定考虑的因素新产品、成熟产品、其它因素成品的质量标准应包括产品的指定名称以及产品代码（