B细胞的惰性淋巴瘤慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤淋巴浆细胞样淋巴瘤/ Waldenstrom 巨球蛋白血症脾边缘区淋巴瘤浆细胞瘤结外边缘区B细胞淋巴瘤(MALT)  结边缘区B细胞淋巴瘤滤泡性淋巴瘤淋巴增殖性肉芽肿病淋巴瘤治疗前应考虑的几个因素病理分型和分期高危或预后不良因素目前的标准治疗指南或规范治疗可能出现的毒性反应及防范临床研究进展FL 的临床特征在欧美常见，在中国较少见多发生于40 岁以上的成人，男女比例相近无痛性，缓慢的外周淋巴结肿大是最常见的临床表现，可有淋巴结时大时小现象（Waxed and Waned ）早期原发的结外侵犯和B症状少见，然而在晚期均常见的，晚期也常侵犯骨髓1/3 左右的滤泡性淋巴瘤可向弥漫性转化, 需活检证实FL 的病理学特征由滤泡中心B细胞组成的、至少有部分滤泡结构根据肿瘤性滤泡内中心母细胞（CB ）的数量可分为三级：Ⅰ级（0-5CB/HPF ）、Ⅱ级（6-15CB/HPF ）和Ⅲ级（＞15CB/HPF ）当肿瘤内出现弥漫性大B细胞淋巴瘤的成分，应在报告中注明免疫表型：CD20+ 、CD10+ 、BCL2+ 、CD5- 、CD23- 、CD43-, cyclin D1- 遗传学异常：t(14;18)(q32;q21) 滤泡型淋巴瘤治疗前的必要检查病理诊断的应建立在石蜡切片的基础上（WHO ），针刺活检只适合极少数急症治疗前的试验性诊断血常规、血生化（包括LDH 、2 微球蛋白等）双侧的骨髓检查（穿刺和活检）、腹部CT 、胸部X片或CT 不推荐分期的剖腹探查，有可能但应考虑予Gallium 扫描或PET-CT 扫描PET-CT 在淋巴瘤分期的价值FDG 摄取强度区别惰性淋巴瘤和进展型淋巴瘤低FDG 摄取强度区别惰性淋巴瘤和进展型淋巴瘤低淋巴瘤国际预后指征（IPI ）A		 年龄			 	>60 岁P		 身体状况（PERFORMANCE STATUS ）>1 L		LDH					 > 正常E		 结外病变	 	>1 S		 分期			 	>II 滤泡性淋巴瘤国际预后指征（FLIPI ）A		 年龄			 	>60 岁P		Hb <12g/dL L		LDH					 > 正常E		 病变区域	 >4 S		 分期			 III-IV 淋巴区域FLIPI 1795 例患者按FLIPI 分组的生存情况指示滤泡性淋巴瘤生存率的分子指征A 按（survival-predictor score SPS). 生存率；B 按IPI 的生存率；C IPI 危险组按SPS 分层的生存率。滤泡性淋巴瘤的基因表达与临床进展和治疗选择滤泡性淋巴瘤的基因表达与临床进展和治疗选择Meta 分析I-II 期的治疗放射治疗是首选治疗加用化疗可提高无病生存率，但对总生存期无影响斗篷+倒Y野放疗能改善无复发生存率，但副作用增加III 期的治疗占10-15% 的惰性淋巴瘤多数患者用IV 期患者的化疗方法化疗加放疗可改善无病生存期（5年的FFS 约60% ）是否能治愈有争论Meta 分析IV 期的治疗多数患者烷化剂是姑息治疗的首选药物，经常复发，但再用仍有效无证据表明，开始治疗用联合化疗相对于单药治疗能延长生存期无本病引起的相关症状，治疗可以推迟Meta 分析IV 期的治疗加用干扰素于初始化疗，可增加有效率和延长缓解期，但仍无足够的证据证明能延长生存期烷化剂治疗后复发或对其耐药用其他药物仍有效，特别是蒽环类或嘌呤类Fludarabin/mitoxantrone/ corticosteroids 有效率非常高（有效率70%-90% ）单克隆抗体（Rituximab ）对复发患者约50% 的患者有效Meta 分析干扰素在FL 的作用Meta 分析干扰素在FL 的作用Meta 分析干扰素在FL 的作用烷化剂为主的一线化疗治疗惰性淋巴瘤Fludarabine 为主的一线方案的疗效Fludarabine+Mitoxantrone 与CHOP 一线治疗滤泡型NHL （±Rituximab ）Fludarabine+Mitoxantrone 与CHOP 一线治疗滤泡型NHL （±Rituximab ）FND 方案Fludarabine 25mg/m2/d  D1-3 Mitoxantrone 10mg/m2  D1 Dexamethasone 20mg D1-5 单药口服疗效不佳、病情进展时可考虑采用本方案。本方案可获得90% 以上的疗效，但骨髓抑制的毒性较大。CVP±R 一线治疗滤泡型淋巴瘤肿瘤进展时间FLPI 分组的情况FCM±R 治疗复发FL 、MCL 的随机多中心研究(GLSG)  方法：从1998 起，用FCM±R 治疗CHOP 失败的FL 和MCL ；结果：244 例患者，122 例为FL ，95 例为MCL ，24 例为其他惰性淋巴瘤；在FL ，R-FCM 和FCM 组的CR 率(39% vs. 23%, p=0.013) 、RR 率(96% vs. 71%, p=0.011) 、PFS ( 中数3.9 vs. 1.7 years, p=0,029) 和OS (74% 为4年vs. 中数3.8 years, p=0,033) ；FCM±R 治疗复发FL 、MCL 的随机多中心研究(GLSG) 结果：在MCL ，R-FCM 和FCM 组的CR 率(29% vs. 0%, p0.004) 、RR 率(58% vs. 46%, p= 282) 和OS ( 中数: 2.5 vs 0.9 年, p=0,031).  结论：联合免疫化疗（R-FCM ）明显提高了复发FL 和MCL 的疗效。90Y-Ibritumomab Tiuxetan 与Rituximab 随机治疗复发或难治的滤泡性淋巴瘤方法：143 例，随机用Zevalin0.4 mCi/kg ( 先予rituximab 250 mg/m2 和111In ibritumomab tiuxetan 为测量，n = 73) 或rituximab 375 mg/m2 IV （每周×4 ，n = 70) ；结果：ORR Zevalin 和rituximab 分别为80% 和56% ，CR 率为30% 和16% ，中数有效时间为14.2 月和12.1 月, 中数TTP 为11.2 与10.1 月；可逆的骨髓毒性在Zevalin 较严重；治疗程序Zevalin 与Rituximab 随机治疗复发或难治的滤泡性淋巴瘤Zevalin 与Rituximab 随机治疗复发或难治的滤泡性淋巴瘤下次需要治疗的时间OS Zevalin 治疗以前用过Rituximab 的滤泡性淋巴瘤131I tositumomab 治疗以前用过Rituximab 的惰性B细胞淋巴瘤R-CHOP+90Y ibritumomab tiuxetan 一线治疗FL 方法：FL1-3 级, II-IV 期, ECOG PS 0-2 ；375mg/m2 weekly x 4  CHOP-R x 3 5 周后90Y ibritumomab tiuxetan  结果：CHOP-R 治疗后为CR 28%, PR 72% ；加Zavolin 后CR 率为67% ；中数随诊20 个月，2年的PFS 为77% ；主要毒性包括粒细胞下降（64% ，4级为16%) 、血小板下降（47% ，4级为4, 0%); 结论：短期的CHOP-R 化疗加Zavolin 为有效且可耐受的方案，但需进一步评价其长期的生存期。131I-Tositumomab 治疗初治的滤泡性淋巴瘤方法：76 例，III-IV 期；先予剂量测定的tositumomab 和131I- tositumomab ，一周后给治疗量, 全身照射剂量为75 cGy ；结果：95% 的患者有效，75% 为CR ，CR 者80% 为分子CR (PCR 测BCL2 基因重排) ；中数随诊5.1 年，5年PFS 为59% ，中数生存期为6.1 年；57 例CR 者，40 例无复发（4.3-7.7 年）；血液毒性中度，不用输血或用刺激因子；131I-Tositumomab 治疗初治的滤泡性淋巴瘤PFS 和OS 分子CR 与PFS Meta 分析超大剂量化疗的作用19 个临床试验（1639 例）结果：复发的患者，自体和异体骨髓移植可以取得较长期缓解，但延长生存期的证据仍不足；用于初治阶段或复发阶段，是否能提高无病长期生存率，仍需进一步研究。自体干细胞移植治疗复发FL 方法：7/87- 6/03, 248 例复发的FL ，中数年龄为47 岁，I、II 和III 级分别为64 、98 和86 例；189 (76%) 在诊断1年后接受移植；病人平均接受过2种化疗，且82% 的患者对化疗敏感；27% 的LDH 升高，35% 有骨髓侵犯；110 例仅接受大剂量化疗，99 接受化疗+全身照射，39 例接受化疗/单克隆抗体治疗；自体干细胞移植治疗复发FL 结果：中数随诊6年，117 个患者进展，其中80 例已死亡；5年EFS 为44% ，5年OS 为63% ；5年EFS 为FL1 (47%), FL2 ( 48%), FL3 (36%)(p=0.21) ，5年OS 为FL1 (61%), FL2 (70%), FL3 (57%)(p=0.35) ；结论：自体干细胞移植有可能延长复发FL 的EFS ，与病理分级无关。转化为大细胞淋巴瘤肿瘤增长加快出现B症状不常见的位置累及（骨、中枢、肺和胸膜等）LDH 升高坏死的巨大肿块肝脾非弥漫性病灶转化后中数生存期6-9 月，中数转化时间约5年。小结I-II 期的通常采用放射治疗（侵犯野+引流野），放疗前加用FND 方案化疗有可能提高长期无病生存期。III A 病例化疗后加局部放疗可改善无病生存期，是否能治愈有争论。小结IIIB-IV 期：对病变不大，无压迫症状且进展非常缓慢者可观察，有症状者多主张用单药化疗（如Chloranbucil 、Cyclophosphamide 或Fludarabine ），单药化疗疗效欠佳且症状明显影响生活质量者，可选用FM 、FND 、CVP 或CHOP 等联合化疗方案；结合应用或维持治疗用Rituximab 、Zevalin 等单克隆抗体治疗能提高疗效。鼓励患者参加临床试验！谢谢大家！84% 98 (71) FMD (MDACC) 88% (4 年) 94 (44) FM (SWOG) 68% 68 (38) Fludarabine (GELE) 5年生存率有效率(CR)% 方案Blood 2004 PFS Blood 2004 McLaughlin P J Clin Oncol 1996; 14 ASCO 2005 ASCO 2005 结论: 加rituximab 于CVP 方案治疗初治的FL, 明显改善治疗效果,可以减弱不良预后因素的影响。ASCO 2005 IPI 分组的情况ASCO 2005 晚期惰性淋巴瘤CVP R维持治疗的III 期临床试验结果（E1496 ）322 例III-IV 期的弥漫性小淋巴细胞或1-2 级的滤泡性淋巴瘤ASCO 2005  晚期惰性淋巴瘤CVP R维持治疗的III 期临床试验结果（E1496 ）ASCO 2005  2年和4年PFS 在R组和观察组分别为74% v 42% ，58% v 34% (p<0.02) 晚期惰性淋巴瘤CVP R维持治疗的III 期临床试验结果（E1496 ）结论：加rituximab 维持治疗能延长用CVP 治疗的晚期惰性淋巴瘤的PFS ，能否延长生存期有待进一步观察ASCO 2005 ASCO 2005 2005 ASCO JCO, Vol 20, 10 (May), 2002 Rituximab (250 mg/m2) OPTIONAL: 111In ibritumomab tiuxetan 18.5 MBq 90Y ibritumomab tiuxetan 0.3-0.4mCi/kg (max. 32mCi) Second pre-dose + therapeutic dose (Days) 1 2 3 4 5 6 7 8  Rituximab (250 mg/m2) Dosimetry (optional): F irst pre-dose (+ dosimetry) ( 1 h and at 3–6h)  JCO, Vol 20, 10 (May), 2002 Partial response Complete response n=73 n=70 80% 56% 30% 16% P=0.002 P=0.04 At Week 13 after beginning treatment JCO, Vol 20, 10 (May), 2002 JCO, Vol 20, 10 (May), 2002 JCO, Vol 20, 10 (May), 2002 结论：90Y ibritumomab tiuxetan 治疗复发或难治的滤泡性淋巴瘤ORR 和CR 比rituximab 高。有效率有效期间15%CR 74% 6.4 32% 67% 4.0 6.5 n=54 n=54 n=51 n=17 n=34 n=17 P<0.001 . J Clin Oncol 2002;20:3262–3269  2004 ASCO 2005 ASCO NEJM 352:441-449 Feb ，2005 NEJM 352:441-449 Feb ，2005 NEJM 352:441-449 Feb ，2005 NEJM 352:441-449 Feb ，2005 结论：一周的131I-tositumomab 治疗初治的晚期滤泡性淋巴瘤能明显延长临床和分子缓解期。2005 ASCO 2005 ASCO * * 滤泡性NHL 的诊治进展中山大学肿瘤防治中心林桐榆Oncologist 8 (5), Nov, 2003 结果：FDG 摄取在惰性淋巴瘤比进展型淋巴瘤低( 初治：SUV, 7.0 ± 3.1 v 19.6 ± 9.3; P < .01) ( 复发：SUV, 6.3 ± 2.7 v 18.1 ± 10.9; P = .04) ；JCO June ，2005 结论：FDG 摄取在惰性淋巴瘤比进展型淋巴瘤低，NHL 患者SUV > 10 可能为进展型淋巴瘤。JCO June ，2005 Blood 104: 1258, 2004 Blood 104: 1258, 2004 0-1 2 ≥3 Blood 104: 1258, 2004 Blood 104: 1258, 2004 N Engl J Med ，Nov 18, 2004 72 个标本，81 个基因Blood. 2005;105:301-307 Blood. 2005;105:301-307 方法：10 个III 期研究1922 例新诊断的FL 评价IFN- 2 的作用；JCO April, 2005 JCO April, 2005 结论：在较强的初始化疗随后使用每次5百万单位，每月累积剂量达36 百万的IFN- 2 ，能延长FL 的生存期和缓解期。JCO April, 2005 DFS OS 完全缓解率有效率34 77 47 83 ProMACE/MOPP (NCI) 41 68 66 93 CHOP-B (CALGB) NA 60 15 51 CVP (Europe) NA >50 13 74 Chlorambucil (St. Bartholomew’s) 5年（%）缓解率（%）方案*