美国现行GMP 规范及实施By Kang Pengcheng General Manager &. Licensed Pharmacist Beijing Canny Consulting &. Service Inc. 美国药品市场1997 年药品销售额（十亿美元）总销售额＄81.87 90-97 年进入市场的药品的销售额＄35.00 97 年进入市场的药品的销售额＄3.28 排名前6位的制药公司Merck			 Glaxo Wellcome Novartis			 Eli Lilly Pfizer				 SmithKline Beecham Bristol-Myers Squibb	 Abbott Laboratories Johnson &Johnson	 American Home Roche Holding		 Products TYPE OF PHARMACEUTICAL BUSINESS 药物类型处方药非专利药（普通药、仿制药）生物技术药非处方药动物用药其它:诊断用药、放射用药、维他命类、营养增补剂、医疗器械HISTORY OF DRUG REGULATIONS 药品法规的历史1906 年，《纯食品和药品法》第一部美国药品法规关于药品的掺假和标签误导药品要符合USP 和NF 的含量与纯度的要求化妆品和医疗器械1938 年，《联邦药品食品和化妆品法》（FD & C 法案）磺胺溶液（以二甘醇为溶剂）致死104 人生产商Massingill 被指控其产品““Elixir”有标签误导NDA 要求提供药品上市的安全性证据NDA 提交60 天后，药品方能上市1945 年的FD &C 法案提出对纯度和含量（效价）进行控制非处方药OTC ，处方药HISTORY OF DRUG REGULATIONS 药品法规的历史1951 年，《DURHAM －HLMPHREY （DH ）修正法》处方用途的标签说明巩固了非处方药和处方药的地位1962 年，《KEFAUVE HAHHS （KH ）修正法》反应停（Thaladomide ）的副作用－对婴儿的损害－致畸作用执行GMP 才能保证保证药品的有效性和安全性药品上市前必须经过新药申请（NDA ）DESI （药效学研究）－评价了4000 种药物医疗器械的现行GMP HISTORY OF DRUG REGULATIONScontinued 1984 年，《药品价格竞争和专利保护法》经FDA 批准，有些ANDA 可不进行临床实验许多药品的发明人获得了专利的延期补偿了FDA 审查过程中的时间损失1992 年，《仿制药实施法案》1994 年，《营养增补剂健康和教育法案（DSHEA ）》ORGANIZATION OF FDA	FDA 的机构设置药品评审研究中心生物制品评审研究中心医疗器械和卫生辐射中心食品安全和应用营养中心国家毒理研究中心兽医药中心FDA BASIC FUNCTIONSFDA 基本职责通过实施国会通过的法案来保护消费者利益. 确保在美国销售的食品、药品、生物制品和医疗器械的安全性. FDA SURVEILLANCEFDA 的监督作用监督产品的质量监督产品的市场促销与广告宣传：产品标签监督相应设施：制备设施、生产设施和仓储设施审查交验的数据：要求准确地表述和列举产品信息PHARMACEUTICAL PRODUCTS AND FDA INVOLVMENTFDA 在药品方面的管理工作 活性药物成分（API ）经化学合成或从动植物中分离而得化学成分的纯度是需要考虑的关键因素制剂与剂型将活性成份与惰性成份混合而制成的特定给药形式常见的剂型有固体制剂、液体制剂、水剂、注射液、鼻雾剂、膏剂或油剂等FDA REGULATORY ACTIVITIESFDA 的管理活动产品注册IND, NDA 或ANDA 用于临床实验和市场收入的申请执行规范cGMP, GCP 和GLP 这些规范是对药品的开发、临床和生产的监控和管理FDA 药品注册IND, NDA, ANDA, 动物NDAFAP –食品添加剂510(k) –医疗器械要求临床实验和市场分布信息资料提交生产、检测、仓储信息PRODUCT REGISTRATIONS 药品注册新药临床试验申请（IND ）向FDA 递交新药临床实验的申请新药申请（NDA ）生产商向FDA 申请新药在美国上市销售简略新药申请（ANDA ）仿制和上市一种新药申请（NDA ）已被批准的药物时应提交的申请R & D/MANUFACTURING AND REGULATORY REQUIREMENTSR & D/ 生产和管理要求筛选与发现待选化合物的确定临床前R & D - IND 文件NDA 准备，1、2、3期NDA 文件－－预批审查NDA －－上市批准市场情况介绍上市后的监督与服务支持INVESTIGATION NEW DRUG, IND 新药临床试验申请（IND ）首先将产品市场情况介绍正式提交可不受”禁止未被批准的药物在州间进行贸易往来“的限制动物毒理学和药理学研究，包括药物动力学和药效学研究化学、生产和质控(CMC) 情况临床协议和研究人员资格NEW DRUG APPLICATION, NDA 新药申请（NDA ）NDA 是申请人正式向FDA 申请该种新药在美国上市和销售的必须程序NDA 中必须提供充分的信息、数据和分析结果，以使审查者作出决定，如：－－安全性和有效性；利润/风险评价－－有利于保证产品质量的生产工艺和控制方法产品质量包括：成份定性、含量和纯度－－恰当的标签说明IND/NDA REQUIREMENTSIND/NDA 要求动物毒理学性和药理学研究临床协议和研究者资格化学、生产和质控样品和标签病例报告表和制表非临床药理学和毒理学人体药物动力学和生物利用度研究微生物学统计学临床研究REVIEW PROCESS 审查程序CDER （药品评审研究中心）接受NDA 中央文件室作出预审查和分类，药品评价I & II 办公室预审查可决定申请文件是否符合基本要求按照用途分类，由专门小组从临床、化学和药理学三方面开始初步审查与申请人就存在的问题交换意见和要求补充的资料作出批准决定APPROVAL PROCESS 批准程序由审查员推荐批准决定由消费者保护办公室（CSD ）为部门主任准备”批准决议”部门主任“二级审查”，并与审查员交换意见由“药用新化合物评价办公室”主任进行“三级审查”并最后签定向申请人发出“决定函”NDA AND ANDA 创新药一首次在美国上市的药品，其拥有注册商名称（NDA ）仿制药（非专利药）－已获FDA 批准的新药的仿制品，它与拥有商标注册名的药品有相同化学名(ANDA) ANDA FOR GENERIC PRODUCT 仿制药（非专利药）的ANDA 《WAXMANHATCH 法》，1984 年允许生产和销售仿制药品，即同一种药品可由一家以上的公司生产。竞争可以导致药品成本和医疗费用的降低，但要最低限度地影响药品质量。仿制品的活性成分和服用方法必须与拥有注册商标的药品相同。ANDA 要求市场情况介绍，无需临床实验，但要生物等效性报告。80 ％的非专利药由拥有注册商标的公司来生产。DRUG MASTER FILE (DMF) 药物主文件（DMF ）Drug Master File 药物主文件一作为参考，它能够提供关于药品的机密而详细的信息，包括药品的毒性、化学、生产和质控各方面I 生产基地、设施、操作程序和人员II 用于制剂药品生产的原料药及用于原料药生产的药物中间体或药用原材料III 包装材料IV 赋形剂、着色剂、矫味剂以及其制备时的必需品或材料V- FDA 认可的参考资料PRODUCT REGISTRATION PROCESSINDUSTRIAL ROLESFUNCTION OF REGULATORY AFFAIRS 药品注册过程中企业的任务协调小组的作用配合FDA ，回答FDA 对所提交文件的咨询或对FDA 的修订报告做出反应准备和提交NDA 或NADA 的药品注册文件准备和配合FDA 的预的批审查GOOD MANUFACTURING PRACTICE 药品生产质量管理规范（GMP ）GMP 的实施使制药企业和管理机构共同努力向公众提供高品质、高纯度的“救命”药品为了保证合乎规范，所有的生产过程从开始到结束，都必须遵循GMP ，以保证每一生产步骤都被严格监控为了有效地执行这些规范，高层管理人员必须有质量体系思想和参与意识。OVERVIEW OF cGMP cGMP 综述cGmp 是FDA 制定的强制性质量规范，目的是保证药品生产和管理始终如一地按照相应的质量标准来进行。cGMP 中“current”这个词是考虑到了这些规范在美国的制定是动态的而不是静态的。GMP, PUBLISHED OR PROPOSED 已发布的或曾提出的GMP 药品－－成品药（制剂药）(21 CFR211) 医疗器械(21 CFR820) 普通食品(21 CFR110) 人用大容量非肠道用药营养增补剂TEN ESSENTIALS OF GMPGMP 的十项基本要求1. 制订工艺流程2. 执行工艺过程3. 记录与报告4. 过程、程序和方法的验证5. 设计和建造合适的设备和厂房设施6. 设施和设备的维修保养7. 在教育、培训及经验方面符合资格的人员8. 保持干净、整洁9. 质量控制10. 执行情况审查cGMP - AREAS ADDRESSED cGMP －本文所讨论的范围机构运行组织机构、人员素质、培训、监控系统、质量控制、标准操作程序、设备系统生产和加工原料管理、生产/加工管理、包装和标签、实验室管理、验证、稳定性、投诉档案、主生产记录、批生产记录、设备使用记录、文件和记录的审查CURRENT GOOD MANUFACTURING PRACTICE (cGMP) 美国药品生产质量管理规范cGMP 总则B -	 组织/人员C -	 厂房与设施D -	 设备E -	 原料、容器与封材的管理F -	 生产与加工管理G -	 包装与标签管理H -	 成品的贮存与发放I -	 实验室管理J -	 记录与报告K -	 退货与废品回收cGMP SUBPART BORGANIZATION & PERSONNEL 组织与人员质控部门人员资格人员职责顾问cGMP SUBPART CBUILDING AND FACILITIES 厂房、设施与设备设计与结构特征采光通风，空气的过滤、加热与冷却设计、大小和位置结构清洁与保养自动、机械与电子设备滤器cGMP SUBPART ECONTROL OF COMPONENTS AND CONTAINERS AND CLOSURES 原料、容器与封材的管理总要求待检原料、成品容器及封材的接收与储藏原料、成品容器及封材的检验、批准和拒绝合格的原料、成品容器及封材的使用合格原料、成品容器及封材的复检不合格原料、成品容器及封材成品容器及封材cGMP SUBPART FPRODUCTION AND PROCESS CONTROLS 生产与加工管理工艺规程，偏差原料控制产量计算设备检查中间体及成品的取样与检验生产时限微生物的污染控制返工cGMP SUBPART GPACKAGING AND LABELING CONTROL 包装与标签管理 材料检查与使用标准标签发放包装与贴签操作成品检查效期确定cGMP SUBPART HHOLDING AND DISTRIBUTION 成品的贮存与发放入库程序发放程序cGMP SUBPART ILABORATORY CONTROLS 实验室管理总要求检验与放行稳定性实验特殊实验要求留样观察实验用动物青霉素污染cGMP SUBPART JRECORDS AND REPORTS 记录与报告总要求设备清洁与使用维修记录原料、成品容器、封材与贴签记录主生产管理记录批生产管理记录生产记录的整理与回顾实验室记录发放记录投诉档案cGMP SUBPART KRETURNED AND SALVAGED DRUG PRODUCTS 退货与废品回收退货废品回收cGMP and IND/NDA/ANDA cGMP 与IND/NDA/ANDA IND/NDA/ANDA 的前提是向FDA 承诺所申请的药品必须符合所提出的质量标准生产过程应该根据cGMP 和FDA 的其它规定进行检验、操作程序和生产实践都必须按规定进行，除非有FDA 的事先许可cGMP REGULATION