前列腺癌内分泌治疗有争议的几个问题雄激素最大限度阻断MAB 疗法的理论基础睾丸和肾上腺都可以产生雄激素药物和手术去势方法都只能断绝雄激素的一个来源，即来自睾丸的雄激素，肾上腺仍能向血液循环中分泌雄激素药物或手术去势再加上抗雄激素药物治疗（即雄激素全阻断，MAB ）则能同时抑制来自睾丸和肾上腺的雄激素的作用已经对MAB 疗法进行了大量研究，但这种方法仍然有很多争议MAB 的理论基础DAPROCA 86: 研究设计DAPROCA 86: 总生存率EORTC 30853 试验: 研究设计EORTC 30853: 总生存率IPCSG: 研究设计IPCSG: 总生存率MAB 和单纯去势治疗的生存率荟萃分析PCTCG 荟萃分析最新的荟萃分析包括27项临床试验( n=8275) 总的趋势证明MAB 有提高生存率的效果MAB 亚组分析说明，提高生存率的结果与所选用的抗雄激素药物有关: 合用非类固醇抗雄激素药, 氟他胺(2 p=0.02) 和尼鲁米特, 死亡危险降低8% 合用类固醇抗雄激素药CPA 治疗，病人的死亡危险升高13% (2 p=0.04) MAB 结论5年生存率提高2-3% 文献报告均为T3 以上患者早期患者是否需要？？？激素新辅助治疗的作用 理论基础缩小肿瘤，改善肿瘤分期：放射治疗前应用根治性前列腺切除术前应用增加治愈的几率根治性前列腺切除术前的LHRHa 新辅助治疗: 研究摘要研究:	 Witjes et al 1998 Fourcade et al 1993 Montironi et al 1999 Bono et al 2000	PROSIT Meyer et al 1999 Aso et al 1997		 Aus et al 1998 Glodenberg et al 1996 Klotz et al 1997 Labrie et al 1994, 1997	Vallaincourt 1996 Soloway et al 1995, 1997 根治性前列腺切除术的激素新辅助治疗激素新辅助治疗( NHT) 可改善疾病的分期( 联合治疗组54%病人的肿瘤分期改善) 161 例男性在根治性前列腺切除术前用NHT 治疗3个月，或者单纯手术手术切缘阳性率从33.8% 降低到7.8% 发病率和病死率均降低需要长期随访观察对生存率的影响根治性前列腺切除术的激素新辅助治疗根治性前列腺切除术的激素新辅助治疗意大利PROSIT 研究259 例接受根治性前列腺切除术的前列腺癌患者手术前分别用激素新辅助治疗(NHT) 3 个月和6个月，并与不用NHT 治疗的病人相比较NHT 治疗3个月与不用NHT 治疗相比：无进展的病例较多(57% vs 36%) 手术切缘阴性的比例较高(69% vs 42%) NHT 治疗6个月的病人，上述两个指标均高于NHT 治疗3个月的病人，无进展病例分别为67% 和36%，手术切缘阴性率分别为92% 和42% 根治性前列腺切除术的激素新辅助治疗激素新辅助治疗可有显著的病理学改变: 非恶性组织增多原位肿瘤减少包膜浸瑞减少手术切缘阳性率降低肿瘤体积缩小40% 包膜浸瑞和手术切缘阳性病例都明显减少放射治疗前的LHRHa 新辅助治疗: 研究摘要研究: Pilepich et al 1995 RTOG 86-10 Shearer et al 1992 Laverdiere et al 1997 Porter et al 1997 激素新辅助治疗: 结论放射治疗前提高无病生存率肿瘤缩小活检阳性数减少无总生存率资料根治性前列腺切除术前肿瘤缩小肿瘤分期改善手术切缘阳性数减少无生存率资料需要进一步研究新辅助治疗存在的问题增加手术难度，特别是腹腔镜手术随着术后辅助治疗的开展，新辅助治疗意义受到到挑战辅助治疗的作用辅助治疗的理论基础局部晚期前列腺癌的激素辅助治疗: 随机研究摘要研究: 放射治疗的辅助治疗Bolla et al 1997, 1999			EORTC 22863 Pilepich et al 1997			Lawton et al 1999			RTOG 85-31 Hanks et al 2000			RTOG 92-02 Granfors et al 1998 根治性前列腺切除术的辅助治疗Wirth et al 1997	 Messing et al 1999			ECOG 7887 Prayer Galetti et al 2000 Wirth et al: 4 年时的无进展生存率中期分析ECOG 7887 试验: 研究设计ECOG 7887: 总生存率ECOG 7887: 随访的结果ECOG 7887: 总生存率7 年后，观察组的病死率明显高于立即用激素治疗组(死亡病例分别为18/51和7/47, p=0.02). Prayer-Galetti et al: 研究设计Prayer Galetti et al: 结果LHRHa 治疗组的无病生存率显著提高，比对照组增加25.4% Gleason 评分高(8–10) 和精囊侵犯的病人亚组中，这种优点被削弱(35% 比22%) ‘诺雷德’(戈舍瑞林) 用于放疗的辅助治疗:摘要Bolla et al 1997, 1999EORTC 22863 Pilepich et al 1997Lawton et al 1999RTOG 85-31 Hanks et al 2000RTOG 92-02 EORTC 22863: 研究结果‘诺雷德’(戈舍瑞林) 用于放疗的辅助治疗:结论‘诺雷德’(戈舍瑞林) 是放射治疗后的有效辅助治疗药物可显著提高总生存率，对预后不良的病人特别有用明显提高无病生存率长期使用(>2 年) 可改善病人的生存预后辅助治疗结论对较晚期患者有意义。早期患者是否需要？前列腺癌的激素治疗，间歇用药还是持续用药? 间歇治疗的理论基础持续去除雄激素的治疗模式已经广为接受用激素持续治疗模式治疗的病人中发现了激素不敏感的病例因此提出用激素间歇治疗作为延缓激素不敏感性的一种方法间歇治疗还可以减少持续去势治疗的副作用有支持激素间歇疗法的证据吗? 激素间歇疗法: 两种假设的模式间歇性雄激素抑制: 临床研究研究病例( n)	 治疗停止治疗疗程数	(月)	(月) 	(月) 间歇治疗方案有关的问题治疗过程中用药与停药的最佳持续时间重新给予激素治疗的时机问题停止整个治疗的时机问题重新给予激素治疗应当考虑哪些诱发因素: PSA? 睾酮水平? 没有随机研究停药后疾病可能反跳，引起严重的并发症恢复性能力谢谢！ HR 3.0; 95% CI 1.2, 7.3; p=0.02 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 0 20 100 40 60 80 时间(月) 生存病例% 立即采用激素治疗( n=47) [70% ‘诺雷德’(戈舍瑞林): 30% 睾丸切除术] 延迟用激素治疗( n=51) Messing et al 1999 90 70 50 30 10 Messing et al, N Engl J Med 1999;341:1781 平均随访7.1年时的结果死亡7	18	3.0 (1.2-7.3)	0.02 	死于前列腺癌3	16	6.2 (1.8-21.5) 	<0.01 	死于其他原因4	2		 复发7	42	12.2 (5.1-29.1)	<0.001 	包括PSA 水平复发 存活40	33 	无复发36	9	9.7 (4.5-21.0) 	<0.001 	复发4	24 复发的治疗4	36	 	治疗后存活1	19 	治疗后死亡3	17 结果观察组(N=51) 立即用激素组(N=47) 风险比P 值Messing et al, N Engl J Med 1999;341:1781 HR 3.0; 95% CI 1.2, 7.3; P=0.02 月总生存率1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 立即用激素治疗组20 40 60 80 100 120 观察组立即用激素治疗( n=47) [70% 戈舍瑞林, 30% 睾丸切除术] 观察/延迟用激素( n=51) 局部晚期前列腺癌( T3) + 根治性前列腺切除术( n=201) 随机分组‘诺雷德’(戈舍瑞林) 3.6 mg 无治疗Prayer-Galetti et al 2000 Prayer Galetti et al, Eur Urol 2000;38:504 (Abstr 48)  显著提高总生存率和无病生存率显著提高无病生存率Gleason 评分为8-10的病人，总生存率显著提高无病生存率、局部病情进展、远处转移和生化指标进展等均显著改善Bolla et al, N Engl J Med 1997;337:295–300 Bolla et al, 1999 presentation (Abs 266) HR 0.50; 95% CI 0.33, 0.76; p=0.001 生存病例% 0 1 2 3 4 6 7 8 9 10 5 0 20 40 60 80 100 时间(年) 放射治疗+戈舍瑞林3.6 mg 单纯放射治疗90 70 50 30 10 Bruchovsky et al, Renal Bladder Prostate Cancer 1999;23:203–209 Theyer & Hamilton, Urology 1998;52:353 –359 Theyer & Hamilton, Urology 1998;52:353 –359 1. 选择理论2. 适应理论雄激素间歇抑制A D C B 雄激素抑制雄激素抑制期进展到雄激素不敏感持续雄激素抑制停止治疗雄激素依赖性肿瘤细胞雄激素非依赖性肿瘤细胞Modified from Bruchovsky et al, Endocrine-Related Cancer 1997;4(2)159 LNCaP 肿瘤模型中雄激素间歇治疗与持续治疗对血清PSA 抑制作用的比较PSA mRNA 300 200 100 0 0 2 4 6 8 进展持续间歇去势后的时间(周) 10 12 14 16 18 20 雄激素治疗间歇持续正常N1 P1 N3 P3 P5 N5 进展进展进展血清PSA(μg/L) N1 P1 N3 P3 P5 N5 Klotz et al 1986	20	2-70	7-24	4 Akakura et al 1993	7	6-9	2-11	4 Goldenberg et al 1995	57	6-11	8	2 Higano et al 1996	22	9-12	6	3 Tunn 1996	20	9	9	2 Oliver et al 1997	20	3-48	9-42	2 Theyer et al 1997	23	9	7	1 Grossfield et al 1998	47	8	8	5 Crook et al 1998	54	8	9	5 Horwich et al 1998	16	6	8	2 Bruchovsky et al 1998	51	11	10	4 Bruchovsky et al 1998*	110	9	9	1+ Bracarda et al 1998	55	7	6	3 * 前瞻性研究Bruchovsky et al, Renal Bladder Prostate Cancer 1999;23:205 * 北京大学泌尿外科研究所* 北京大学泌尿外科研究所那彦群辅助治疗间断性内分泌治疗雄激素最大限度阻断根治术前新辅助治疗肾上腺雄激素外周细胞脂肪肌肉血液循环肾上腺LH ACTH LHRH CRH 睾丸间质细胞下丘脑脑垂体反馈调控晚期前列腺癌( M0, M1) 随机分组‘诺雷德’(戈舍瑞林) 3.6 mg + 氟他胺( n=129) 双侧睾丸切除术( n=133) Iversen et al 1993 0 10 20 30 40 50 60 70 0 20 40 60 80 100 p=0.49 时间(月) 生存病例% ‘诺雷德’(戈舍瑞林) 3.6 mg + 氟他胺( n=133) 睾丸切除术( n=129) Iversen et al 1993 已转移( M1) 前列腺癌随机分组‘诺雷德’(戈舍瑞林) 3.6 mg + 氟他胺( n=155) 双侧睾丸切除术( n=155) Denis et al 1998 0 2 4 6 8 10 0 20 40 60 80 100 ‘诺雷德’(戈舍瑞林) 3.6 mg + 氟他胺( n=155) 睾丸切除术( n=155) 时间(年) 生存病例% Denis et al 1998 70 50 30 10 90 晚期前列腺癌( M0, M1) (n=586) 随机分组‘诺雷德’(戈舍瑞林) 3.6 mg (n=293) ‘诺雷德’(戈舍瑞林)3.6 mg + 氟他胺( n=293) Tyrrell et al 2000 ‘诺雷德’(戈舍瑞林) 3.6 mg + 氟他胺( n=293) ‘诺雷德’(戈舍瑞林) 3.6 mg (n=293) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 0 20 40 60 80 100 时间(年) 生存病例% p=0.172 Tyrrell et al 2000 30 50 70 90 10 风险比和95%可信限0.5 1.0 2.0 MAB 好去势疗法好Bennett: 氟他胺( n=4128) Debruyne: 尼鲁米特( n=1191) Klotz: NSAA (n=5015) Caubet: NSAA (n=2357) Caubet: NSAA (n=1978) Caubet: NSAA PCTCG (n=3732) PCTCG: CPA (n=1661) PCTCG: 尼鲁米特+ 氟他胺( n=6554) PCTCG: 氟他胺( n=4803) PCTCG: 尼鲁米特( n=1751) PCTCG: 总体( n=8215) ** ** * * * * * * * Klotz et al, submitted *2 p<0.05; **2p<0.001 PCTCG 2000 结果: PSA 进展率无差别肿瘤临床分期改善，肿瘤缩小临床分期改