第十七章拟副交感神经药parasympathomimetics 乙酰胆碱胆碱能神经释放的递质作用广泛,对M、N受体选择性差性质不稳定,极易被胆碱酯酶水解临床几乎不用科学研究重要工具药药理作用心血管系统血管舒张三负N样作用作用于自主神经节引起节后胆碱能和去甲肾上腺素能神经兴奋作用于骨骼肌神经肌肉接头骨骼肌收缩临床应用临床上基本不用乙酰胆碱多用其合成的类似物，如氨甲酰胆碱、醋甲胆碱等它们性质稳定、作用时间长胃张力缺乏症，术后腹胀气，尿潴留，口腔粘膜干燥症等毛果芸香碱(pilocarpine) 药理作用与机制全身用药作用广泛，常局部滴眼用药缩瞳降眼压调节痉挛临床应用及不良反应青光眼开角型、闭角型虹膜炎抗胆碱酯酶Anticholinesterases 乙酰胆碱酯酶(AChE) 胆碱酯酶抑制药(AChEI)  抗胆碱酯酶药与AChE 结合,但较牢固,使AChE 活性抑制,水解Ach 减慢, Ach 堆积,持久拟胆碱作用新斯的明neostigmine 毒扁豆碱(physostigmine  依色林eserine) 作用、应用≈pilocarpine 快、强、久滴眼后调节痉挛,致头痛滴眼时压迫内眦他克林(tacrine) 抑制中枢AChE 活性，治疗阿尔茨海默病难逆性胆碱酯酶抑制药有机磷酸酯类：与AChE 难逆性结合,Ach 大量堆积应用杀虫剂敌百虫,敌敌畏,乐果战争毒气沙林,塔崩中毒机制: “老化”若不及时解救, 磷酰化AChE 可生成更稳定的化合物此时用胆碱酯酶复活药也不能恢复酶的活性必须等待机体新生AChE, 此过程约需一个月接触途径呼吸道,消化道,皮肤急性中毒表现表现为胆碱能功能亢进，轻症：M样中症：M、N样重症：外周和中枢症状M 样作用：眼瞳孔缩小,调节痉挛,眼痛腺体分泌极度增加胃肠道、泌尿道腹痛腹泻失禁心血管,血压抑制作用呼吸系统呼吸困难,甚肺水肿N样作用：上述症状多数加重但心率加快,血压升高并有肌束颤动,无力,甚至呼吸肌麻痹中枢：先兴奋,后抑制不安,惊厥,昏迷死亡原因：呼吸衰竭、心血管功能障碍慢性中毒一般为长期接触有机磷酸酯类的人员血中胆碱酯酶活性持续下降临床表现：神经衰弱、腹胀、多汗；偶见肌束颤动及瞳孔缩小胆碱酯酶复活药——解磷定恢复被有机磷酸酯类抑制的AChE 活性与体内游离的有机磷酸酯直接结合迅速控制肌肉震颤，并缓解中枢作用不能直接对抗积聚的ACh ，临床上与阿托品联用临床所用药物碘解磷定（PAM ）水溶性较低,不稳定，需新鲜配制仅可静脉注射氯解磷定（PAM-Cl) 水溶性好,稳定,可im,iv 不良反应较少第十八章胆碱受体阻断药（cholinoceptor blocking drugs) 与胆碱受体结合,本身无药理活性但阻止激动药与受体结合M胆碱受体阻断药muscarinic-receptor antagonists 天然莨菪生物碱消旋莨菪碱(阿托品), 东莨菪碱,山莨菪碱人工合成品合成扩瞳药后马托品合成解痉药溴丙胺太林抑制腺体分泌眼松弛内脏平滑肌解除迷走神经对心脏的抑制作用扩张血管兴奋中枢神经系统腺体敏感程度依次为：唾液腺>汗腺>呼吸道腺体>泪腺>胃液阿托品热(atropine fever) 汗腺分泌减少,机体散热减少扩瞳眼内压升高调节麻痹睫状肌松弛,退向外缘,悬韧带拉紧,晶状体变扁平,看近物模糊,看远物清楚松弛多种内脏平滑肌,尤其对过度活动和痉挛者更显著缓解胃肠绞痛降低尿道和膀胱逼尿肌张力和收缩幅度对胆管、输尿管和支气管解痉作用弱心率加快解除迷走神经(胆碱能神经)对心脏的抑制作用“使用依赖”促进房室传导拮抗迷走神经过度兴奋所致的传导阻滞,缩短P-R 间期治疗量引起局部血管扩张,面部潮红、温热大剂量引起全身血管扩张,尤其是处于痉挛状态的微血管扩管作用与M受体无关可能是代偿性散热反应或直接扩血管3. 平滑肌痉挛性疼痛各种内脏绞痛对胃肠绞痛，膀胱刺激症状效果好，但对胆绞痛、肾绞痛和输尿管绞痛效差缓慢性心律失常心动过缓、窦房阻滞、房室传导阻滞感染性中毒性休克解除外周血管痉挛，改善微循环解救有机磷酸酯类中毒不良反应作用广泛，副作用多小剂量口干、视力模糊、心率加快、扩瞳、皮肤潮红大剂量上述所有症状加重，中枢症状出现，甚中毒用药注意事项禁忌症:青光眼,前列腺肥大解救口服者洗胃、导泻用毒扁豆碱缓慢静脉注射对抗物理降温东莨菪碱(scopolamine) CNS: 抑制麻醉前给药晕动病：预防给药效果好帕金森病改善其流涎、震颤和肌肉强中药麻醉山莨菪碱(anisodamine 654-2) 松弛平滑肌作用强扩瞳和抑制唾液分泌作用弱中枢作用小临床解痉改善微循环，抗休克人工合成品扩瞳药后马托品维持时间短，眼科检查解痉药溴丙胺太林（普鲁本辛）贝那替秦（胃复康）解毒疗效N 样症状>中枢症状>>>M 样症状剧毒农药>敌敌畏,敌百虫>>> 乐果不良反应1. 晕眩, 乏力, 恶心, 心动过速2. 过量引起有机磷中毒症状加重, 但肌颤消失复习思考题毛果芸香碱对眼有何药理作用?为什么会出现这些药理作用? 新斯的明的临床适应证是什么？哪些病人不能应用新斯的明？为什么？试比较毛果芸香碱和毒扁豆碱的作用特点。抗胆碱酯酶药的临床应用是什么？简述它们的药理学基础。有机磷酸酯类急性中毒的机制、临床表现是什么？导致病人死亡的主要原因是什么？应如何解救？为什么阿托品和碘解磷定能解救有机磷中毒？应用时应注意哪些问题？M受体阻断药(antimuscarinics) N受体阻断药(antiniconics) 分类N1 ：美加明N2 ：琥珀胆碱阿托品阿托品(atropine) 药理作用1. 全麻前给药减少呼吸道腺体和唾液腺分泌,防止分泌物阻塞呼吸道及吸入性肺炎严重盗汗、流涎症临床应用2. 眼科用药虹膜睫状体炎松弛,充分休息与缩瞳药交替使用,防粘连验光配镜睫状肌充分松弛,晶状体固定,屈光度测量准确阻断M > N1 >>> N2 受体腺体> 平滑肌> 心脏> 眼部> 血管> 中枢中毒: 散瞳,心悸,烦躁,发热,谵妄,小便困难,肠胀气─幻觉,惊厥─昏迷,呼吸麻痹(最低致死量80-130mg ，儿童10mg) * * 拟副交感神经药parasympathomimetics M、N 受体激动药乙酰胆碱M 受体激动药毛果芸香碱N 受体激动药烟碱胆碱受体激动药cholinergic agonists cholinomimetics 抗胆碱酯酶药anticholinesterases 易逆性新斯的明毒扁豆碱难逆性有机磷酸酯类M样作用平滑肌收缩：胃肠道、泌尿道、支气管眼睛：瞳孔括约肌和睫状肌腺体分泌增加：泪腺呼吸道消化道、唾液腺、汗腺胆碱能神经瞳孔括约肌M 去甲肾上腺素能神经瞳孔扩大肌α缩瞳时虹膜向中心拉动,根部变薄前房角间隙增大房水回流通畅降眼压胆碱能神经环状睫状肌悬韧带放松晶状体回缩变凸屈光度增加调节痉挛调节痉挛滴眼时压迫内眦,防止全身吸收调节痉挛时会出现视力模糊过量出现M受体过度兴奋的症状中毒可用东莨菪碱解救阿托品可兴奋中枢,会加重中毒症状ACh 胆碱乙酰化胆碱酯酶乙酸AChE AChE 水解胆碱酯酶酯解部位阴离子部位Ach 易逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药新斯的明异氟磷活性酶解磷定解磷定与磷酰化Ache 复合物新斯的明与酶复合物氨甲酰基丝氨酸水解（缓慢）易逆性新斯的明毒扁豆碱加兰他敏他克林难逆性: 有机磷酸酯类分类抑制AChE Ach  N样作用M 样作用骨骼肌+++ 平滑肌++ 腺体+ 心血管+ 重症肌无力肌松药过量解救腹气胀尿潴留阵发性室上速临床应用胆碱能危象肌震颤、肌无力加重恶心呕吐腹痛腹泻心动过缓禁忌症机械性肠或尿路梗阻,支气管哮喘不良反应与AChE 难逆性结合磷酰化AChE AChE 失活Ach 大量堆积中毒的预防严格执行农药生产、管理制度，加强劳动防护及安全知识教育等有机磷中毒救治一般处理:  清除毒物+支持疗法特效治疗: 阿托品, 解磷定一般处理注意1. 清洗皮肤忌用热水2. 洗胃灌肠宜用NS 或2% NaHCO3 3. 敌百虫中毒忌用碱性液特效治疗尽快使用解毒药(及早,足量,反复）阿托品: 阿托品化胆碱酯酶复活药（cholinesterase reactivators ）碘解磷定（派姆，PAM ）氯解磷定（PAM-Cl ）磷酰化胆碱酯酶－解磷定复合物磷酰化解磷定AChE 随尿排出被解救出来