2009-2 www.book118.com.cn 2009-2 www.book118.com.cn 欧盟GMP 对注射用水、纯水、纯蒸汽系统的要求与验证吉林省华通制药设备有限公司敖庆波feimfeix@hotmail.com 吉林省华通制药设备有限公司多效蒸馏水机纯蒸汽发生器纯化水制备系统储存和配制用罐类容器洁净管道工程工艺用水的种类和选用中国药典水的种类中国CP2005 饮用水：符合生活饮用水标准国家纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水。无菌注射用水：为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。现实生产中还有介于其中的其他种类，但基本上以药典水为界限附加其他指标定义中国制药工艺用水选择欧盟对工艺用水的分类Potable Water 饮用水Purified Water 纯化水WFI 注射用水欧盟EMEA 用水指导European Medicines Evaluation Agency 欧洲药品评估机构，现称欧洲药品局(European Medicines Agency ，EMA ）关于用水的指导www.book118.compa.eu/pdfs/human/qwp/015801en.pdf 纯化水水质标准注射用水水质标准ISPE 用水选择决策树总结位于ISPE 指南第4卷Water & Steam Systems 药品生产无菌生产	--	 注射用水，非无菌生产--	 纯化水，中药	--	 饮用水，清洁用水，初洗	--	 饮用水；终洗	--	 同药品生产实验室用水有GMP 要求--	 同药品生产没有GMP 要求--	 根据实际需要参数注射用水制备方法-> 蒸馏法内毒素->0.25EU/ml 微生物限度->( 警戒限1cfu/100ml,) 处置限10cfu/100ml 电导率->( 报警限1.0μs/cm@25℃，)处置限1.3μs/cm@25℃TOC->( 报警限350ppb,) 处置限500ppb 温度不低于70 ℃纯化水微生物限度->( 警戒限30cfu/ml,) 处置限100cfu/1ml 电导率->( 报警限1.0μs/cm@25℃，)处置限1.3μs/cm@25℃TOC->( 报警限350ppb,) 处置限500ppb 分配系统的流速-> 回水流速不低于1m/s （雷诺数>10000) , 泵下游流速不低于1.5m/s 参数纯蒸汽药典注射用水指标饱和度或干燥度不低于0.9 （金属材料灭菌不低于0.95 ）不凝性气体不超过3.5ml/100ml 过热度不超过25°C 可参考的文献ISPE w&s EN285 HTM2010 HTM2031 协会的《湿热灭菌工艺验证指南》纯蒸汽可参考的文献USP Pure Steam 专论ISPE water & steam EN285 HTM2010 HTM2031 协会的《湿热灭菌工艺验证指南》总体要求储存分配系统保持水质不低于要求的水质标准易于清洁、操作、维护建造材料无毒、不反应、不脱落、不溶出、不腐蚀316L 、304 PTFE,PVDF 保温不应含氯罐首选立式放在制水间，而不是洁净区安装疏水滤芯的除菌空气滤器热系统过滤器应为夹套蒸汽加热或电伴热滤壳必要时充氮保护，充氮时需经过滤，并注意安全应能排净加装适当数量的喷淋球避免多罐设计换热器优选双管板结构管壳式换热器、管管换热器如不用此种结构，应保证洁净侧压力高于非洁净侧，并建立定期验证机制泵卫生泵结构合理，材料合理，易于清洗、维护，并与选定的消毒方法相适应例如：外密封、最低点排放、开式叶片、316L 材料应该变频控制，以实现回水流速的要求最好不安装在线备用泵，如果在线备用建议备用泵低速运行，有一定流速流过备用泵，并两泵定时切换紫外灯UV 有计时器或照度计或两者兼备（取决于评估UV 有效性的方式）耐温的要求或控制流程的要求波长254nm 空气过滤器疏水性滤芯PTFE PVDF 蒸汽加热或电伴热滤壳（防凝水时需要）在位消毒完整性测试阀门卫生阀门纯化水可选蝶阀*、隔膜阀注射用水可选蝶阀*、隔膜阀纯蒸汽可选卫生球阀阀门安装应符合说明书要求环路系统管道连接首选焊接（自动氩弧轨迹焊接）、其次快卡连接、再次卫生结构法兰连接、不使用螺纹连接管管对接检测要求（焊口10-20% 内窥镜检查，**5%X 射线）。持续循环，并在回水处装喷淋球连续的湍流状态，雷诺数大于10000 ，回水流速>1m/s 排净能力:适当的坡度0.5%-1% 、尽可能减少死角2D 光滑清洁的内部表面状态Ra<0.8 ～0.6 ，表面钝化管道应作保温，洁净区管道保温层应外被304 保温护套，非洁净区管道保温层可以不做金属保温护套。穿越不同洁净等级房间需密封环路系统定期排水、排水管路应有物理空气隔断、定期消毒维持系统正压、确保系统没有泄漏取样点设置应有代表性不合格水排放纯化水的循环系统中，可以用紫外灯抑制微生物滋生非自净系统（如室温系统）应采用纯蒸汽、过热水、80 ℃以上水、化学清洗（过氧化氢5% ，臭氧0.02-0.1PPM(*) ，过氧乙酸1% ）、化学钝化等方法按经过验证的周期对系统定期消毒。纯蒸汽的分配系统特殊性加热、减压、安装洁净夹带气水分离器支撑间距、坡度方向要合理，防止不当的积水最好主管在使用点的下方，以方便冷凝水的排放主管如果在使用点的上方，支管应从主管上方引出，再向下折返安装必要、适当的疏水阀(/30m) ，以除去空气和凝结水仪表回水电导率、TOC 、流量计等等纸式记录仪记录回水电导率、TOC 结构：卫生材料：相适应仪表应在全量程保证精度和可靠性仪表选择和安装应减小潜在的污染可能在可能出现工艺不符合要求处安装仪表安装要按仪表制造商的要求易接近、易维护控制总体要求自动化水平适合企业情况注意FDA 的电子记录电子签名的要求稳定性、可靠性与GAMP 的符合性控制功能循环回水水质、分断（检测电导率、TOC ）储罐液位与制水系统联机循环温度控制循环流速控制用水点开关和温度调节人机界面的分级密码兼容性要求可扩展性要求等等储存和分配系统例子其他几种分配的方式ISPE 推荐9类11 种，同时不排斥其他型式，原则是经过验证国内药厂常用：一般应在80C 以上保温或65C 以上保温循环或4C 度以下的无菌状态存放，并在制备12 小时内使用注射水冷水点的布置方法2010 版药典附录可能有改动几个问题1、如使用纯蒸汽对纯化水储存和分配系统进行消毒，需要设计时考虑纯蒸汽发生器的原料水来源问题建议使用巴氏或臭氧消毒几个问题2. 微生物控制—维持系统正压多种可能有一定危害且不易发现3 用水量的确定3 用水量的确定3 用水量的确定4 系统容量确定根据用水量确定系统容量，储罐容量，泵的流量与药品生产的周期长短有关储罐容量通常为正常用水量的1/5 到1倍储罐与制水设备的结合能满足高峰用水量；制水的产能能满足正常用水量泵的最大流量能满足高峰用水量+回水流量总体要求多效蒸馏(或热压式）出水水质符合XX 药典要求（具体参数）产水能力XX kg/h @ XX MPa 最大使用蒸汽压力XX MPa 安装有连续不凝性气体排放装置双管板换热器（有交叉污染可能处）出水安装取样口材料要求主体材料316L 与注射用水及二次蒸汽接触表面Ra≤0.8 内表面电解抛光或钝化结构要求螺旋板分离方式。水机设计结构必须考虑房间高度，冷凝器最高点不超过	m, 蒸馏水出口不得低于注射用水储罐入口。冷凝器必须倾斜设计，便于排净冷凝液。第一效蒸发器应使用双管板结构。各效预热器应使用双管板结构。冷凝器应使用双管板结构。结构要求内部卫生接管尽可能使用拉伸弯管，无法实现时使用自动焊接。压力容器的设计必须符合客户方当地的标准。相关的材料，测试证书，官方检验证书，均为最终文件系统的一部分蒸发器筒体必须是法兰连接设计可拆卸结构。一效需要安装液位检测器，末效也要安装液位检测器。各效均需安装视镜。结构要求各效均需作保温，保温层外包被不锈钢筒体。筒体厚度不低于2mm 。装有测量、记录和自动控制电导率的仪器，当电导率超过设定值时可自动转向排水。冷凝器装有0.2 um 的呼吸器和疏水型滤芯。支架设计为满足设备支撑和利用最小的地面位置要求。阀门应与介质的卫生等级相适应。阀和主要元件应安装在易于操作和更换零部件的位置。卫生等级管路L/D<3 。仪表要求安装出水电导率仪安装出水在线TOC 分析仪安装出水温度表纸式记录仪记录出水电导率、TOC 、温度控制要求自动控制蒸汽、原料水、冷却水的进给。在开始运行阶段，由于蒸馏水的温度低，电导率高，蒸馏水应该排掉，相应的阀门由电导率仪、温度仪控制注射用水出温自动控制在85 -95 C 。掉电后应处于什么状态？有电子记录和电子签名的要求吗？密码分三级，权限分别是操作起停、设置参数和调试运行兼容性要求可扩展性要求诸如此类……总体要求方案选择方案概述出水水质符合XX 药典要求（具体参数）产水能力XXXX kg/h 易于清洁、操作、维护常用制纯化水的几种方案预处理+RO+RO （国内“目前”常用）预处理+RO+EDI （常用）预处理+阴阳离子交换（10 年前常用）预处理+蒸馏预处理+RO+EDI+RO （同时要求去内毒素的方案之一）工艺要求主要配置（比如砂滤、碳滤、软化器）要求各主要段的出水水质、量进行限定（如果需要抽取其中的水用于特殊用途时，应该考虑）取样点设置的要求（基于易维护的考虑，通常各过滤器级间、RO 段、产水处均应设置）在线清洗的要求：可配备在线清洗装置（易维护）消毒的要求：（化学方法消毒或者采用耐热水膜巴氏消毒）为什么多选软化而不是加阻垢剂？阻垢剂的作用原理是使易结垢物质暂时不结垢而随浓水排出。操作容易但有一个重要的缺点：验证困难按ISPE 的指南，纯水生产中的填加物需要知道有什么成份，并在后续环节证明有效去除。但阻垢剂通常是成份不公开不明确的专利产品。现在一些大型正规阻垢剂生产厂提供NSF （美国国家卫生基金会National Sanitation Foundation ) 认证证书，可以证明该阻垢剂可以加入饮用水中。材料要求产品水材料316L 、其他部分材料304 与RO 产品水接触表面Ra≤0.8 内表面电解抛光或钝化主要元件要求例：对品牌、型号RO EDI UV （定时、照度、？耐温）泵阀门仪表要求？SDI ？硬度？余氯检测？pH 何处安装电导率仪（进水、出水）安装在线TOC 分析仪何处流量计何处压力温度表（膜进水、巴氏消毒最低温处）纸式记录仪记录出水电导率、TOC 、温度控制要求与储存分配系统的自动联机运行自动控制产水、低水量循环运行、停止运行。自动/手动控制砂滤、碳滤的清洗。掉电后应处于什么状态？有电子记录和电子签名的要求吗？密码分三级，权限分别是操作起停、设置参数和调试运行兼容性要求可扩展性要求诸如此类……URS （用户要求规范）型式不重要，内容非常重要应对每条要求编号目的：后续DQ 、FAT 、SAT 、IQ 、OQ 、PQ 跟踪通常是表格形式例：机械设备部分主要内容生产能力水质指标设备/系统总体要求材料要求机械设备部分管道部分仪器仪表部分控制部分以后几页维护要求易操作、