04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 检验方法验证定量限：通常达到限度标准的1/10 定量要求低于通常仪器分析的要求精密度：RSD 小于10% 准确度：回收率>=80%, 或综合回收率>=50% 线性范围：残留物限度的50-150% 专属性04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 验证方案实施及报告由经培训人员实施，培训记录按规程进行清洁过程，清洁记录按方案及取样规程取样，取样记录按检验方法检验，样品登记和检验记录偏差说明，偏差记录和调查记录，纠正结果验证结论04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 监控与再验证监控是日常生产与质量控制的组成部分弥补验证试验次数有限的缺点定期取淋洗水或擦拭样化验总有机碳（TOC ）法微生物变更管理，再验证清洁剂改变或清洁程序实质性修改增加更难清洁的产品设备变更* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * SSPC QA Ma Tao 04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 清洁验证04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 引言GMP 的目的确保生产的药品适用于预定的用途，符合产品注册标准，并不使患者承受安全、质量和疗效风险降低成品检验无法预防的生产过程内部固有的风险通过验证提供符合GMP 的基本证据科学的方法论不限制新技术的应用风险分析和风险管理04-04-12 SSPC QA Ma Tao * GMP 论清洁验证要求－GMP 法规必须进行清洁验证期望－FDA ，欧盟，ICH 指南由企业确定验证的范围、程度标准的科学性：确定的标准能被验证结果可靠性：验证检验方法－灵敏度确定清洁和使用期限最差条件不得采用“化验至合格”代替清洁验证不能用模拟物代替特别有毒有害物质04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 清洁验证战略以符合指南期望为目标以风险分析观念确定方案原料药、不同剂型、不同毒性验证范围，如接触产品的设备表面清洁方法清洁用溶剂合格标准清洁使用周期04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 实施清洁验证的步骤开发阶段方案准备阶段方案实施监控及再验证阶段04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 开发阶段拟定清洁方式制定清洁规程培训操作人员04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 验证方案准备阶段标准确定选择制定合格标准的模式确定最差条件、选择参照物质计算确定合格标准（一个或多个）结果准确性选择、确定取样点和取样方法选择、验证、确定检验方法验证取样方法的回收率培训相关验证人员批准验证方案04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 方案实施阶段记录方案实施过程获取样品检验分析结果评价得出结论04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 监控及再验证阶段日常监控变更控制04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 处理意外数据调查意外的原因修改清洁方法修改合格标准04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 清洁方式和规程必须保证清洁效果和重现性固定所有可变量设备拆卸程度和装配方法清洁剂名称与成分清洁溶液的浓度、数量和配制方法清洁溶液的温度、流速、接触时间清洁各步骤、部位生产结束至开始清洁的时间04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 清洁方式和规程清洁SOP 要点：严密，易懂，可操作拆卸、连接预洗/ 检查－建立相对一致的起始点，重点在检查清洗－重点在固定各参数淋洗－洗去清洁剂干燥－防止微生物生长检查－发现可能的意外储存装配04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 验证方案的准备参照物质：最难溶的活性物质取样点：最难清洁部位死角或不易接触处、不光洁处如管道连接处压力流速迅速变化处，如歧管、岔管、变径、弯头04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 验证方案的准备合格标准确定无统一标准根据实际确定标准制定（计算）模式标准应可被检验04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 合格标准模式一：浓度限度（10ppm ）含义：上一批产品的残留质全部溶解到下一批产品中所致的浓度不得高于10ppm  合理性：一般分析方法能检测，非高活性产品足够安全，适用于液体制剂、原料可据此定义淋洗水中残留物浓度10ppm 风险：假设残留物均匀进入各单位包装中04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 模式一10ppm 根据浓度限度推导设备表面残留物限度μg/cm2  最小生产批量为Bkg 因限度为10ppm ，则允许最大残留物量为10ppm .Bkg 假设残留物均匀分布，测量计算设备内表面积为Scm2 则单位面积残留物的限度为10ppm .Bkg/Scm2 为提高安全性，可除以安全因子F 则限度为10ppm .Bkg /Scm2/F 单位换算，并取F=10 后, 限度为103 B/S (μg/cm2 ) 04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 模式一10ppm 局限性假设残留物均匀进入下批产品特殊表面未考虑残留物的生物活性生物活性的限度－最低日治疗剂量的1/1000  04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 模式二MTDD/1000 MTDD ：minimum treatment daily dosage, 即最低日治疗剂量安全性依据MTDD 为药品注册必备数据，经过多期临床验证充分考虑了个体差异符合GMP 足够安全的理念适用于各种复杂情况如特殊表面特别适用于高活性物质04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 模式二MTDD/1000 概念理解清洁的目的是确保在使用B 时不出现A 的作用A 产品B 产品备注每日使用1-5 片每片5mg 最低日治疗剂量：5mg x 1 片= 5mg  每日使用2-6 片每片重0.5g 每日最多使用制剂数为6 片，即3g 最低日剂量1/1000 计算：5mg x 1 片x 1/1000 = 5 μg A 产品为先加工产品，5mg 是成品中主药的含量B 产品为后续加工产品应控制的限度：5 μg(A)/3g(B) = 1.7 μg(A)/g(B) 04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 模式二MTDD/1000 MTDD ＝每次给药要最少片数X 每片有效成分含量X 每天给药次数04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 模式二MTDD/1000 根据MTDD 计算一般表面残留物限度L （μg/cm2 ）假设残留物均匀分布，均匀进入下批产品L ＝允许残留物总量/ 总表面积允许残留物总量＝10-3MTDD/Dd X U （mg ）其中Dd 为日最大使用数（粒），U 为最小批量（粒）L=10-3MTDD/Dd X U /S (mg/cm2) = MTDD/Dd X U/S (μg/cm2 ) 特殊表面残留物限度Ls （μg/cm2 ）假设该表面残留物全部进入一粒产品中，该表面积Ss Ls=MTDD/Dd/Ss (μg/cm2 ) 04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 模式二MTDD/1000 多种产品共用一套设备U 和Dd 可取最安全的，也可取U/Dd 最小的MTDD 对应于各产品活性成分产品MTDD Mg 最小生产批量U （粒）日最大使用粒数Dd （粒）U/Dd  甲10 150000 2 75000 乙5 240000 3 80000 丙20 400000 6 66667 04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 模式三不得有可见残留物经验定性标准用于已验证设备的日常监控04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 特殊情况化学不溶解物质降解产品的限度降解产物的TDLO （最低中毒剂量）或NOEL （无可见生理反应量）的千分之一NOEL 相当于0.0005LD50/ 天残留溶剂限度ICH 残留溶剂指南04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 微生物限度以满足生产和质量控制标准为出发点最终产品的微生物限度标准各生产环节以大输液灭菌前带菌量限度100CFU/100ml 为例最终淋洗液样品10CFU/100ml 设备表面微生物限度Lm 计算Lm= 残留微生物总量M/ 总表面积S/ 安全因子F M=100cfu/100ml X 最小批量B （kg ）X1000=1000B Lm=1000B/S/F 实际上必须除以不小于10 的安全因子通常<5CFU/25cm2 04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 结果准确性取样方法及验证检验方法验证04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 取样方法及验证最终淋洗水取样特点方便取样面积大适合不易擦拭的表面受被取样物的溶解性影响取样方法选择淋洗线路最下游的排水口在设备中加入工艺用水，循环后取样04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 取样方法及验证擦拭法直接反映特殊部位残留物可灵活选择适当的溶剂适用残留物性质人员影响大04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 擦拭方法及验证工具和溶剂药签耐擦拭萃取溶剂，易被湿润，不脱落纤维，吸附性好有固定的机械强度溶剂：溶解残留物，萃取吸附的残留物无残留高回收率对检测无干扰04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 擦拭方法及验证擦拭取样操作规程擦拭面积，使残留物的量符合检测方法的线性范围。通常可取25cm2 或100cm2 确定擦拭溶剂和药签，规定药签湿润程度。如将药签湿润并在溶剂瓶上挤压至无滴落详细规定擦拭方法：力度、角度、路线等对照品制备和样品的密封04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 擦拭方法及验证擦拭取样方法验证必须验证对药签和溶剂的选择、人员操作、残留物转移的全面考察取样和检验的综合回收率和重现性回收率>=50% 重现性RSD<=20% SSPC QA Ma Tao * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * *