设备的清洁验证DH 2010-08-05 WX 药品研发与监管理念参考药品注册批准前检查解读成功注册的法规文件剖析注册批准的成功之道概述药品监管法规的核心理念研发- 注册- 监管一体化以工艺为先导…美国科学监管的理念很值得我们借鉴FDA 观察到清洁验证的缺陷清洁验证内容引言、背景清洁策略：清洁确认与清洁验证详细的清洁步骤批准的清洁剂设备清洁的可接受范围目检直接表面取样设备清洁相关的分析策略/ 分析方法学设备储存区域人员培训早期处方研究中的设备清洁策略临床试验后期研究中的设备清洁策略商业化生产的设备清洁策略结论由来1988 年有一个制剂-- 消胆胺树酯，因原料药受农用杀虫剂降解物污染从市场召回。污染的原因是使用了回收溶剂，回收溶剂的桶管理不善，那些桶原用以贮存杀虫剂生产中的回收溶剂，此后又用来贮存消胆胺树酯生产的回收溶剂。受杀虫剂污染的原料药发往另一个制剂生产厂，结果污染了流化床干燥器，由此引起许多制剂的交叉污染参考材料重点从历史上看，FDA 关注的重点是青霉素与非青霉素类药品的交叉污染。有一位幼儿教师，怀里抱着一名幼儿，在2 小时前幼儿注射过青霉素钠。孩子一泡尿撒在幼儿教师手臂上，十几秒钟后，教师突然呼吸困难，心慌气短，面色苍白，不一会儿就呈现昏迷状态。经医生诊断为青霉素过敏。青霉素过敏反应的发生率约在0.7% 至10% 。由IgE （亲细胞免疫球蛋白E 抗体）所致的全身性超过敏反应发生率为0.01% 。头孢类过敏概率明显低于青霉素（仅为其25 ％）范围Normally only cleaning procedures for product contact surfaces of the equipment need to be validated. Consideration should be given to non-contact parts. The intervals between use and cleaning as well as cleaning and reuse should be validated. Cleaning intervals and methods should be determined. 欧盟GMP 附录-15 通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。不接触产品部分也应考虑（注）。应验证设备使用至清洁的时间，已清洁设备可保留的时间，通过验证，确定清洁的频率和清洁方法。注：如多粉尘埃操作清洁验证目的为什么要进行清洁验证？确立可靠的清洁方法和程序，以防止药品在生产过程中受到污染和交叉污染。清洁验证的必要性符合GMP 要求降低药物交叉污染及微生物污染的风险保证用药安全延长系统或设备的使用寿命提高企业经济效益清洁的含义定义从设备表面去除可见及不可见物质的过程：活性成分及其降解产物辅料清洁剂微生物润滑剂设备运行过程中产生的微粒等目检目检是设备清洁的一种快速评估方式，用肉眼来检查工艺设备内部是否确仍有可见的残留物。目检需要在设备干燥的条件下进行，检查应有适当的记录。目检合格是取表面样（如擦拭样）的先决条件，取样需在设备投入使用之前完成。另外，目检合格可作为不接触产品的设备表面，以及可以完全拆卸并彻底目检的小型设备清洁确认的可接受标准。…企业的规程中，应有详细的目检要求( 如目检位置，适当的照明) 和目检所需的器材（如手电，观察镜）的说明。直接表面取样对可拆卸的设备而言，直接表面擦拭取样可以是一适当取样方式，…。需要特定溶剂用于活性成分的擦拭取样。特别需要注意的是，所研究的产品在擦拭溶剂中应是可溶的。就清洁确认和清洁验证而言，决定擦拭取样位置及数量取的因素：产品接触的面积（即面积较大的部件取样数可能要多些）；能量消耗点（即滚压或压片设备区域容易累积产品）；产品接触面的成分（即碳聚化合物或不锈钢）；和清洁难易程度（即死角，弯曲处，应当擦洗却难以接触因而难以清洁的位置）。直接表面取样- 续擦拭棒通常采用聚合编织物制成，用它取样后不会掉落纤维，且系惰性材料（译注：不吸附或萃取物质、无反应活性）。一般情况下，在设备完全干燥并经目检合格后，即可在选定的擦拭位置取表面样。一般的擦拭操作：20 次横向擦拭，然后翻转一下，再作20 次纵向擦拭。将擦拭棒浸泡在适当的溶剂中保存，以便测试。主题内容由来、重点、范围清洁验证的四个阶段开发方案准备方案实施监控及再验证阶段清洁合格标准清洁验证方案应有的内容清洁验证方案的制订和实施监控和再验证清洁验证的四个阶段选定清洁方法，制定清洁规程（开发阶段）制定验证方案（参照物、取样点、验证合格标准、取样方法和检验方法）实施验证，获取数据，评价并得出结论监控及再验证选定清洁方法手工清洗由操作人员拆洗、擦洗或用高压水枪清洗自动清洗由自动控制进行冲洗的清洗，有的带干燥功能半自动清洗以上两种方式相结合的清洗过程制定清洁规程-1 制定SOP -- 验证的先决条件参照设备说明书制定详细的规程，规定每一台设备的清洁程序，以期每个操作人员都能以可重复的方式对其清洗，并获得相同的清洁效果。制定清洁规程-2 清洁规程的要点1 、拆卸方法2 、预洗/ 检查要求3 、清洗（清洁剂、方法、时间、温度范围）4 、淋洗（用符合药典标准的水、固定的方法和固定的时间）制定清洁规程-3 清洁规程的要点5 、装配：按说明书、示意图要求装配6 、干燥：明确方式和参数7 、检查：符合设定标准，包括目检8 、贮存：保持设备及系统清洁完好状态的方法，如倒置、放在层流罩下、在线灭菌、规定存放时间。棉签取样方法的验证- 1 取样过程需经过验证，通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。通常取样回收率和检验方法回收率结合进行，总回收率一般（企业可以根据实际情况确定）不低于70 ％，多次取样回收率的相对标准偏差应不大于20 ％。棉签取样过程的验证实际上是对取样棉签、溶剂的选择、取样人员操作、残留物转移到取样棉签、样品溶出( 萃取) 过程的全面考察。制定验证方案-1 验证方案的关键点1 、选定清洁的参照物（最难清洁的物质）2 、最难清洁部位和最难取样部位3 、残留物允许限度和相应的检测方法（合格标准和检测方法）制定验证方案-2 确定最难清洁的物质（参照物）药品一般由活性成份+ 辅料组成单组份产品：组份= 参照物多种成份：药效最强、溶解度最差的成份可作为清洁参照物最难清洗物选择方法：-- 最难清洗值（DTC ）强制项目：API 的水溶性剂型浓度清洁经验生产工艺可选标准设备使用结束之开始清洁之间的放置时间连续生产制定验证方案-3 确定最难清洁部位和取样点清洗的方法手工清洗：机械摩擦，效果较好一般冲洗：溶解、冲击法去污，有些部位不容易清洁。制定验证方案-4 最难清洁的部位：死角清洁剂不易接触到的部位压力小、流速很低的部位容易吸附残留物的部位注意点：取样点应包括最难清洁部位制定验证方案-5 确定合格标准（残留量限度）根据生产设备和产品的实际情况，制定科学合理的，能够实现并能通过适当的方法检验的限度标准。标准通常由企业自己确定（见参考资料）GUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSES.doc 清洁合格标准-1 FDA does not intend to set acceptance specifications or methods for determining whether a cleaning process is validated. It is impractical for FDA to do so due to the wide variation in equipment and products used throughout the bulk and finished dosage form industries. The firm's rationale for the residue limits established should be logical based on the manufacturer's knowledge of the materials involved and be practical, achievable, and verifiable 清洁合格标准-2 “FDA 不打算为清洁验证设定一个通用方法或限度标准。那是不切实际的，因为原料和制剂生产企业使用的设备和生产的产品千差万别，确立残留物限度不仅必须对所有有关物质有足够的了解，而且所定的限度必须是现实的、能达到和可被验证的。”清洁合格标准-3 换言之企业应根据其生产设备和产品的实际情况，制定科学合理的，能实现并能通过适当的方法检验的限度标准。从保证用药安全出发，由企业自确定合格标准清洁合格标准-4 Some limits that have been mentioned by industry representatives in the literature or in presentations include analytical detection levels such as 10 PPM, biological activity levels such as 1/1000 of the normal therapeutic dose, and organoleptic levels such as no visible residue. 清洁合格标准-5 目前制药业普遍接受的限度标准：1. 分析方法客观能达到的灵敏度，如浓度限度--10 ppm (1/1000 000) 2. 生物活性的限度，治疗剂量的1/1000 3. 以目检为依据的限度，如不得有可见的残留物。清洁合格标准-6 可见，清洁验证合格的执行标准是从三个方面来确定的；检测方法的灵敏度（10 ppm ）药品的生物活性（1/1000 ）检查的方便性及可行性。据报导，人员对光滑的表面目检能达到1 ~ 4μg/cm2 的水平。清洁合格标准-7 以浓度10mg/kg ，即10 ppm 为限度的合格标准营养品如氨基酸、葡萄糖等水溶性好的产品，比较容易清洁，检测方法灵敏度又比较高，往往以此作为参照标准采用此标准时，通常可用最终水样测定，但淋洗水样应经过适当循环回流。清洁合格标准-8 以最低日治疗剂量（MTDD ）的1/1000 为限度的合格标准MTDD = Minimum treatment daily dosage 一般治疗性药品，常以此为标准计算控制标准特殊品种有特殊要求，但FDA 及国家药监局没有具体规定。对千分之一的误解有人认为，1/1000 标准的含义是第一批产品残留在下一产品中的比例控制在1/1000 以内；这是一种误解。制订标准的出发点是用药安全，1/1000 只是计算的基础，实际控制标准与二个药品的使用剂量、下一批产品的批量及二个产品生产时共享的接触面积等因素有关。本文将用示例进行讨论。二个品种示例讨论Aspirin/Bamyl 巴米尔阿斯匹林泡腾片解热、镇痛、抗炎、抗风湿、抑制血小斑聚集包装：0.5g ×10 片/ 盒成人用量解热镇痛一次0.5g ，一日0.5-2.0g 1-4 片Betaloc 倍他乐克酒石酸美托洛尔片降压、也是治疗心绞痛、心肌梗死的药物包装：50mg ×10 片/ 盒成人用量降压100-200mg 2-4 片清洁验证合格标准计算生物学活性限度-MTDD 的0.1%- 图解计算控制指标简便计算方法1 ：L1 人体最大可允许的残留量方法1 ：L1=NOEL 活性物质对人体无显著影响水平值方法2 ：日治疗剂量（TD ）乘以安全因子（SF ）L1 = TD*SF 外用产品：SF=1/10—1/100 口服产品：SF=1/100—1/1000 新的