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宋善俊 DIC诊断与治疗研究进展.ppt
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更新时间:2019-12-27 21:13:09
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宋善俊 DIC诊断与治疗研究进展.ppt介绍

DIC 诊断与治疗研究进展协和医院血液科宋善俊(一)强调组织因子(TF )在DIC 发病中的主导作用1 、人体多种组织富含TF 2 、多种血细胞可合成或表达TF ,特别是单核细胞3 、病理条件下,人体多种组织、细胞可异常表达TF (肿瘤细胞)4 、多种外源性物质具有TF 样作用5 、TF 通过双重途径激活凝血过程6 、炎性因子的致病作用:研究发现炎性因子TNF- α、IL-6 等可显著上调TF 的表达,而抗炎因子IL-10 等可明显下调TF 。不同部位细胞表达及分泌的TF 其生物活性差异极大7 、通过分子生物学技术调控TF 取得显著进展(二)血小板活化在DIC 发生中的作用1 、血小板聚集2 、TXA2 生成,血管收缩3 、PF-3 生成,凝血加速4 、ADP 、5-HT 生成,血小板聚集加速5 、活化血小板激活Ⅻ、Ⅺ,启动内源性凝血过程2 、纤溶酶降解纤维蛋白(原)降解多种凝血因子FDP 形成---- 血小板功能抑制,血管通透性增加,休克纤溶酶原及纤溶激活剂共受体Annexin-Ⅱ相关研究及其临床意义:a. Annexin-Ⅱ是纤溶酶原及组织纤溶酶原活化物的共受体,其在APL 细胞表面异常高表达b. 原发性纤溶亢进是急性早幼粒细胞白血病(APL )患者出血的重要原因之一c. 三氧化二砷、维甲酸可改善与纤溶亢进相关的出血症状,我们的研究提示,上述两种药物可下调Annexin-Ⅱ在APL 细胞的表达,降低纤溶活性3 、炎性细胞因子等对DIC 发病的作用(一)诊断标准2001 年全国第七届血栓与止血会议标准一般诊断标准1 、存在易于引起DIC 基础疾病,如感染、恶性肿瘤、病理产科、大型手术及创伤等2 、有下列两项以上临床表现①多发性出血倾向②不易以原发病解释的微循环衰竭或休克③多发性微血管栓塞症状、体征,如皮肤、皮下、粘膜栓塞坏死及早期出现的肾、肺、脑等脏器功能不全④抗凝治疗有效3 、实验室检查符合下列标准:同时有以下三项以上异常①血小板低于100×109/L 或进行性下降②纤维蛋白原<1.5g/L 或呈进行性下降,或>4.0g/L ③3P 试验阳性或FDP >20mg/L 或D -二聚体水平升高(阳性)④凝血酶原时间缩短或延长3 秒以上或呈动态性变化或APTT 延长10 秒以上⑤疑难或其他特殊患者,可考虑行抗凝血酶、因子Ⅷ:C 及凝血,纤溶、血小板活化分子标记物测定肝病合并DIC 的实验室诊断标准1 、血小板<50×109/L 或有两项以上血小板活化产物升高(β-TG ,PF4 ,TXB2 ,GMP-140 )2 、纤维蛋白原<1.0g/L 3 、血浆因子Ⅷ: C 活性<50 %4 、凝血酶原时间延长5s 以上或呈动态性变化5 、3P 试验阳性或血浆FDP >60mg/L 或D- 二聚体水平升高白血病并发DIC 实验室诊断标准1 、血小板<50×109/L 或呈进行性下降或血小板活化、代谢产物水平增高2 、血浆纤维蛋白原含量<1.8g/L 3 、血浆因子Ⅷ:C 活性<50 %4 、凝血酶原时间延长5s 以上或呈动态性变化5 、3P 试验阳性或血浆FDP >60mg /L 或D -二聚体水平升高基层医院DIC 实验室诊断参考标准同时有下列三项以上异常:1 、血小板<100×109/L 或呈进行性下降2 、血浆纤维蛋白原含量<1.5g/L ,或进行性下降3 、3P 试验阳性或血浆FDP >20mg/L 4 、凝血酶原时间缩短或延长3s 以上或呈动态性变化5 、外周血破碎红细胞比例>10% 6 、血沉低于10mm/h 按临床经过分型急性型慢性型(三)临床分期1 、临床前期(前DIC )2 、早期(高凝期)3 、中期(低凝期)4 、晚期(纤溶亢进期)3 、有下列3 项以上实验异常①正常操作条件下,采集血标本易凝固,或PT 缩短3s 以上,APTT 缩短3s 以上②血浆血小板活化分子标志物含量增加,如β-TG 、PF4 、TXB2 、GMP-140 ③凝血激活分子标志物含量增加:F1+2 、TAT 、FPA 、SFMC ④抗凝活性降低:AT 活性降低,PC 活性降低⑤血管内皮细胞分子标志物升高:ET-1 ,TM 日本厚生省DIC 研究专家委员会制定的前DIC 诊断标准1 、TF 活性增加2 、SFMC 阳性3 、FPA 升高4 、TAT 升高5 、纤维蛋白(原)溶解产物β15-42 升高6 、纤溶酶或纤溶酶- α2- 抗纤溶酶复合物升高7 、D- 二聚体升高8 、AT 降低9 、数日内血小板或纤维蛋白原急剧下降或FDP 骤升10 、应用肝素后,上列1~9 项改善或转为正常11 、血栓弹力图显示高凝状态(r 、k 值缩短,ma 增大)12 、APTT 缩短(四)DIC 诊断的常用分子标志物附:常用DIC 诊断方法的敏感性及特异性, 见表3 (二)肝素抗凝问题1 、适应症与禁忌症2 、低分子量肝素(low molecular weight heparin,LMWH) LMWH 为一组由标准肝素裂解或分离出的低分子碎片,各厂家产品分子量不一,但均在3000~6000 之间。由于其具有某些药理学优势,近年已广泛应用于临床,并有取代标准肝素之势(1 )药理学特点与标准肝素相比,LMWH 有以下药理学特点:①抗因子Ⅹa 作用更强,其抗因子Ⅹa 与抗凝血酶活性之比例为4:1 ,而标准肝素为1:1 。一般认为抗因子Ⅹa 活性,与其抗血栓形成之能力密切相关;而抗凝血酶活性则与用药后的出血并发症有关②LMWH 去除了部分与血小板结合之部位,因此用药后诱发血小板减少及功能障碍者相对少见③用量较小,对AT 的依赖性较低,且不诱发AT 水平下降,此点在DIC 治疗中特别具有重要意义(三)AT 治疗药用AT 目前主要来自血浆浓缩物及基因重组制剂等。DIC 时用量为首剂40~80 IU/kg·d ,静脉注射,以后逐日递减,以维持AT-Ⅲ活性至80~160% 为度。由于AT- 血中半寿期长达50 小时以上,因此一般每日用药一次即已足够。疗程5~7 天国外三期临床证明,本品对DIC 治疗无效(四)APC (活化蛋白C )治疗1 、作用机制(1 )抗凝作用:抑制病理凝血反应,防止血栓形成(抑制因子Ⅴ、Ⅷ功能)(2 )抗炎作用:抑制单核细胞分泌TNF 、IL-6 ,下调TF 的生成及释放(3 )增强纤溶活性(4 )其他:粒细胞与内皮粘附抑制、信号转导及基因转录3 、适应症(1 )DIC (早、中期)(2 )严重脓毒血症(有休克二个脏器以上功能障碍及出、凝血异常)脑膜炎球菌脑膜炎可常规使用4 、禁忌症(1 )活动性脏器出血(2 )血小板低于30×109/L (五)水蛭素目前使用者主要为基因重组水蛭素(r-Hirudin) 。本制剂为强力凝血酶抑制剂。其作用不依赖AT ;抗原性弱,少有过敏反应;不与血小板结合,极少导致血小板减少;生物学稳定性好,不受体内其他因素影响;以原型从肾脏排出、毒性低等是其优点水蛭素主要用于急性DIC ,特别是其早期,或用于血栓形成为主型之DIC 患者用法:0.005mg/kg·h ,持续静脉滴注,疗程4~8 日(六)其他抗凝新药1 、DX 90650 :为特异性因子Ⅹa 抑制物,动物试验表明,对内毒素诱发DIC 有防治作用。参考剂量,10~100μg/kg 口服,每日2~3 次2 、单磷酸磷脂A(monophosphoryl lipid A,MLA) :动物实验表明,MLA 可显著降低内毒素诱发DIC 的发生率及严重程度。参考剂量5mg/kg ,静脉滴注每日1~2 次3 、Nafamestat mesilate(NM) :人工合成之蛋白酶抑制剂,主要作用于外凝系统,降低TF-Ⅶa 活性介导因子ⅹa 活化1 、TM Wecla 等发现:Pre DIC 时,TM 明显升高,与正常对照及仅有DIC 基础疾病而无DIC 发生倾向者比较有显著性差异,提示其对Pre DIC 诊断可能有重要意义2 、t-PA 及PAI-1 二者均产生于内皮细胞,Koike- K 等发现,t-PA/PAI-1 复合物是诊断Pre DIC 的敏感指标之一3 、F1+2 F1+2 是凝血酶原在凝血活酶的作用下,最早释出的肽片断,它的存在标志着凝血活酶已经形成,凝血酶原的激活已经启动。Suzuki 等的研究表明,在Pre DIC 患者,F1+2 明显升高,Yamamoto 等也证实,约97%Pre DIC 患者血中F1+2 升高4 、FPA FPA 是纤维蛋白原在凝血酶的降解作用下,释放的第一个肽片段,可视为纤维蛋白即将形成的早期标志。Yamamoto 等发现,Pre DIC 患者血FPA 显著升高,对其诊断有重要意义。同济医科大学血液病研究所首创用高效液相层析法定量检测尿FPA ,发现其不但对DIC 诊断及病情预测有重要意义,而且对Pre DIC 的确定也极有价值5 、SFMC 纤维蛋白原在凝血酶作用下释出FPA 及肽B(FPB) ,形成纤维蛋白单体,单体即可与FDP 结合,形成SFMC ,SFMC 是凝血及纤溶激活的重要标志物。Okajima- k 等发现,Pre DIC 患者血浆SFMC 显著高于非DIC 组,但低于DIC 组(P <0.01) ,Brodbuka 等亦证实SFMC 在Pre-DIC 的诊断方面极有价值,其阳性率为87% ,敏感性为97% ,特异性达83% ,阳性结果预测有效性为87% 6 、TF 及TFPI Sbsmura 等学者研究揭示,Pre DIC 时TF 显著升高(P <0.01) ,但TFPI 水平变化不大,故TF/TFPI 值增大7 、TAT TAT 是凝血酶按1∶1 比例与抗凝血酶(Ⅲ) 结合形成的复合物。是凝血酶生成的早期分子标志物。其对Pre DIC 的诊断阳性率为95~98% ,敏感性为88% ,特异性63% 。Hiyoyama 报导Pre DIC 患者血浆TAT 水平显著高于非DIC 组(P <0.01) 。有的学者还发现,在非白血病性Pre DIC 组,TAT 水平更高,认为对非白血病性Pre DIC ,TAT 更有诊断价值8 、D- 二聚体D- 二聚体为交联纤维蛋白的特异性降解产物,在Pre-DIC 的诊断上具有较大价值。其阳性率57% ,阳性预测率96% ,特异性97% 近年发现,D- 二聚体在DIC 及血栓性疾病的诊断上敏感性可达90%, 但特异性仅为37% 9 、PIC 纤溶酶形成后,小部分与纤维蛋白结合发挥其纤维蛋白降解作用,多数则与α2-PI 结合形成PIC 而被灭活。国外许多学者认为,PIC 是诊断Pre DIC 的重要指标。Wada 等发现,Pre DIC 患者PIC 水平明显高于非DIC 组95 94 91 FDP+D-D 86 71 91 PT+PTT+FDP 65 100 22 PT+PTT+Fbg 51 11 83 PT+PTT+TT 串联试验( 几个试验均为阳性) 51 73 23 SC 80 68 91 D-D 87 67 100 FDP 70 40 91 AT 65 100 22 Fbg 70 60 83 TT 57 42 91 PTT 57 27 91 PT 67 48 97 PLt 单个试验诊断效率(%) 特异度(%) 敏感度(%) 检测指标三、关于DIC 治疗(一)治疗原则皮下注射吸收率高达90% ,( 标准肝素<50%) ,抗因子Ⅹa 作用可持续24 小时( 标准肝素0.68 小时) ,每日皮下注射一次即可满足抗凝治疗需要,用药方便促内皮细胞释放t-PA 作用强,促纤溶活性高于标准肝素,此对早、中期DIC 治疗有利⑥与内皮细胞的亲和力较弱,诱发HITT 者较标准肝素少与鱼精蛋白结合速度较快,且结合后仍保持其抗因子Ⅹa 之活性尚未见引起骨质疏松之报道(2 )适应症及禁忌证:基本同标准肝素, 但尺度可适当放宽(3 )用法:①预防:每日50~100IU/kg ,一次或分二次皮下注射,疗程5~10 天或更长。由于用药方便,在DIC 预防中更为常用。但有限

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