他汀类临床应用焦点他汀临床应用三大焦点：积极、有效、安全积极：心血管高危险人群降脂治疗。有效：LDL-C 达标或有显著幅度降低。安全：避免严重不良反应发生。一积极用于心血管高危人群何为心血管高危人群？近期（10 年）内发生严重急性冠脉事件（急性心肌梗死、冠脉猝死）可能性较大的个体：已确诊的冠心病患者有多项冠心病主要危险因素者CHD 等危症发生主要冠脉事件的危险性与已患冠心病者同等。10 年内患“硬性“（hard ）CHD >20% 。Hard CHD = 心肌梗死+ 冠脉死亡冠心病等危症（ATP III ）动脉粥样硬化的其他临床表现形式( 周围动脉疾病、腹主动脉瘤和症状性颈动脉病)  糖尿病存在多项危险因素，估计10 年内患冠心病的危险性>20%  高血压病进行治疗的高血压病患者合并有多项危险因素者严重高血压者（3级）为什么强调高危险人群防治策略？对高危险人群进行防治效益大。费效比好。受干预者依从性好。在卫生资源有限的情况下，更是如此。HPS ：高危险人群的研究由于既往疾病而具有冠心病死亡的高危险性: 心肌梗死或其他冠心病非冠状动脉的阻塞性疾病糖尿病或治疗中的高血压年龄介于40-80 岁总胆固醇>3.5 mmol/l (>135mg/dl)  病人自己的医生不认为他汀药物或维生素是明确适用或禁忌于这些患者HPS 的重要意义在于拓宽了应积极进行降脂治疗的人群，支持将冠心病的二级预防从单纯针对冠心病患者扩展至心血管高危人群。对高危人群，总胆固醇在3.5mmol/L 以上即应给予积极降胆固醇治疗。辛伐他汀40mg/d 可获得良好的临床疗效，且安全性好。The Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial  盎格鲁-斯堪的那维亚心脏终点试验（ASCOT ）一级终点比较标准的-受体阻滞剂方案(阿替洛尔)和钙拮抗剂方案(氨氯地平)对非致死性心肌梗死和致死性冠心病联合终点的作用。比较在高血压伴总胆固醇6.5mmol/l (250 mg/dl) 的病人中应用他汀类(阿托伐他汀10mg/ 日)和安慰剂对非致死性心肌梗死和致死性冠心病联合终点的作用。研究的重要性从血脂来看:  第一项由于疗效好而提前中止的一级预防研究。研究时间仅为3 年。对胆固醇正常或轻度升高(平均212mg/dl) 的高血压患者在降压治疗外坚持降胆固醇治疗(10mg 阿托伐他汀/日)可带来额外的心血管益处( 治疗两个CV 危险因子具有更多的益处)  抗高血压和降脂治疗预防心脏事件试验（ALLHAT-LLT ）研究的目：对于老年、至少有一项冠心病危险因素、伴轻度高胆固醇血症的高血压患者，与常规治疗比较，评价普伐他汀治疗能否降低总死亡率。ALLHAT-LLT 北美513 个以社区的临床中心中进行随机、非盲法的设计方案。1994 年至2002 年3月。ALLHAT 的一个亚组人群。受试者共计10 355 例，55 岁以上，LDL-C3.1 － 	5.0mmol/L ，已患冠心病LDL-C2.6 －3.4mmol/L ；TG ＜4.0mmol/L （350mg/dL ）。降压治疗的基础上加用普伐他汀（40mg/d) 进行降脂治疗。平均追究追踪时间为4.8 年。观察的主要终点一级终点为：追踪观察8年时总死亡率。二级终点：非致死性心肌梗死或致死性冠心病（冠心病事件）联合、具体原因的死亡率和癌症。结果研究6年期间的死亡率在普伐他汀组为14.9 ％，而常规治疗组为15.3 ％，两组间的总死亡率类似（相对危险RR 为0.99, P ＝0.88 ）。研究6年期间的冠心病事件发生率在普伐他汀组为9.3%, 而常规治疗组为10.4%. 两组间无差别(相对危险度RR0.91, P=0.16). ALLHAT 降脂试验阴性结果原因组间TC 降低幅度差别太少。普伐他汀治疗组与常规治疗组间的血TC 降低幅度仅差9.6 ％，仅为其他他汀类临床试验（平均相差20 ％）的一半。普伐他汀组仅70.3 ％坚持服用该药；常规治疗组中有28.5 ％服用降脂药物，26.1 ％服用他汀类。该试验开始后4S 结果发表，医生和大众都关注降脂治疗的重要性，明显影响受试者接受试验设计的顺从性。			 二影响他汀降脂疗效的因素外部因素在临床上每一个体对他汀类降脂疗效反应不一致的主要原因是外部影响因素。而在外部因素中最为重要的是病人服药依从性。部分病人不会按照医生的医嘱坚持按时服药Simons 等观察结果尽管服用他汀类药降脂疗效好，也无明显不良反应，但约有30 ％病人在服用他汀类药6－7个月后停止服用此类药物。Simons LA, Simons J, McManus P, et al. Discontinuation rates for use of statins are high. Br Med J 2000;321:1084.  饮食的影响服用他汀类药物时, 饮食背景也在很大程度上影响其降脂疗效。他汀类药物与饮食治疗之间是否存在协同作用?  服用他汀类时，若能严格控制饮食，限制脂肪和胆固醇的摄入量，则可有相加的降脂作用。少数病人他汀类降脂疗效不佳，可能与未坚持食物治疗有关。服用他汀药物的时间可能影响该类药物的降脂疗效。肝细胞内HMG CoA 还原酶活性变化的特点，服用他汀药物的最佳时间是在晚上。而在白天服用他汀类药物时，其降脂作用的强度低于同等剂量的他汀类在晚上服用。药物相互作用的结果如果他汀类药物与某能诱导该类酶活性的药物合用，则会使他汀为类药物降脂疗效减少;  若合并应用的药物抑制酶的活性，则可能使其降脂疗效增强，但也同时使他汀类药物的不良反应增加。内在因素：临床试验时所观察内在因素或称遗传决定因素是在进行临床试验时个体间降脂疗效差异的主要因素，因为此时饮食变化和依从性改变已控制在最小的程度。内在因素很可能是由于HMG CoA 还原酶活性代偿性增加。反映HMG CoA 还原酶或其表达调节物质如固醇调节元件结合蛋白（SREBP ）的遗传变异？降低胆固醇从肠道吸收他汀类药对这类人的降LDL-C 作用也较一般人群差。由此可见，肠道内胆固醇高吸收是原发性缺陷，而HMG -CoA 活性低下是继发的。动物实验和人体研究均证实，肠道胆固醇吸收者伴随有肝HMG-CoA 还原酶活性下调。降低肠道胆固醇吸收的措施药物有新霉素，通过诱导小肠腔内形成多阴离了混合微球，抑制肠道内胆固醇吸收。通过完全阻断胆固醇吸收，可降低LDL －C30 ％以上，尽管可伴随有代偿性肝胆固醇合成增加。非药物性胆固醇抑制剂包括植物固醇和STAOLS 。这些物质能与胆固醇竞争性掺合到混合性微球中，因而干扰肠道内胆固醇吸收。许多研究表明，每天摄入植物固醇2G ，可使LDL-C 降低10 ％－15 ％。胆固醇吸收抑制和胆固醇合成抑制联合应用 数项研究表明，他汀类药物与胆固醇吸收抑制剂使用可加强LDL-C 降低疗效。与单用他汀类药物相比，加用抑制剂后，LDL-C 进一步降低10 ％－20 ％EZETIMIBE  新一类较安全的胆固醇吸收抑制剂。如主要作用于肠粘膜，而不作用于吸收的微球期。该药在进行临床试验，初步结果表明，该药10mg/d 可降低LDL-C20 ％		 三他汀类的安全性ACC/AHA/NHLBI  关于他汀类药物使用及其安全性的临床建议Circulation, 2002 年8月发表肝转氨酶升高（一）通常有0.5% 至2.0% 的病例发生肝脏转氨酶升高，且是剂量依赖性。目前尚未明确转氨酶升高是否真正代表肝脏毒性。明确是由他汀引起并进展成肝脏衰竭的情况即使发生，也是极其罕见的。肝转氨酶升高（二）减少他汀剂量可使升高的转氨酶下降；当再次增加剂量或选用另一他汀时，转氨酶常不会再次升高。胆汁郁积和活动性肝病被列为使用他汀类的禁忌证；并无确切的证据表明他汀类会加重肝病肝转氨酶升高（三）他汀类对乙型和丙型肝炎引起的慢性转氨酶升高患者的预后并无影响；对于脂肪肝患者，经他汀治疗高脂血症后，还确实可能使原先升高的转氨酶下降。肝转氨酶升高（四）只要患者接受严密监测，轻度的转氨酶升高（少于3倍ULN ）并不看作是开始、继续或加强他汀治疗的禁忌证。肌病泛指任何肌肉疾病的一般性术语；肌病可是先天遗传或后天获得的，可发生于出生时或成年后。肌痛肌肉疼痛或无力，不伴肌酸激酶（CK ）升高。肌炎肌肉症状，伴CK 升高横纹肌溶解肌肉症状，伴CK 显著升高（其特征是确实高于正常上限的10 倍）和肌酐升高（常有褐色尿和肌红蛋白尿）。肌病（一）常见不适为非特异性肌肉疼痛或关节痛，通常不伴显著CK 升高。在安慰剂对照试验中，这些不适的发生率通常报告约为5% 。在安慰剂组和药物治疗组之间是相似的，提示这些不适可能与药物无关。肌病（二）另有一些患者可有轻至中度的肌酸激酶升高，而无肌肉不适。肌酸激酶升高可能不是特异性的，但是也不能排除是他汀类的作用。严重肌炎表现为：以肌肉疼痛、触痛或无力，通常伴肌酸激酶水平高于10 倍ULN 。罕见。不停药可导致横纹肌溶解、肌红蛋白尿和急性肾坏死肌炎最常发生于合并多种疾病和/或使用多种药物治疗的患者。单用他汀类治疗很少发生肌炎。当他汀类与其他药物合用，包括环孢霉素、贝特类、大环内酯类抗生素、某些抗真菌药和烟酸类，肌炎的发生率增加。他汀和贝特类合用担心联合用药会增加发生肌病的危险。以往认为这种联合用药是禁忌的，因为它有发生肌病的危险。最近，这种联合用药越来越多，并且对大多数患者也是安全的。这种联合用药也见于ATP III 报告，作为某些类型血脂异常治疗的选择，但需严密监测。FDA 审阅不良事件报告系统5种他汀（阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀）在致死性并发症的比例上无重要的临床差异。临床医师应认识到所有这些获准使用的他汀发生严重肌病的比例是相当的监测副反应和调整治疗（一）发生或高度怀疑肌炎，立即停用他汀。有可能的肌肉症状，应检测CK ，并与治疗前比较。甲低患者易发生肌病，有肌肉症状者，应检测TSH 。有肌肉触痛、压痛或疼痛，伴或不伴CK 升高，应排除常见的原因如运动和体力劳动。对有上述症状而又联合用药的患者，建议其适度活动。监测副反应和调整治疗（二）如果患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，CK 高于10 倍ULN ，应停止他汀治疗（若患者接受联合用药，则为他汀和烟酸及贝特）。监测副反应和调整治疗（三）如果患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，CK 不升高或中度升高（3至10 倍ULN ），应进行随访，每周检测CK 水平直至排除了药物作用或症状恶化至上述严重程度（应及时停药）。监测副反应和调整治疗（五）如果患者有肌肉不适和/或无力，且连续检测CK 有进行性升高，应慎重考虑减少他汀剂量或暂时停药。然后决定是否或何时再开始他汀类治疗。小结对高危险人群进行积极降脂治疗，扩大受益者。注重LDL-C 降低幅度，达到“双有效”：有效药物，有效剂量。监测药物的不良反应，保证安全用药。* * *