外科患者深部真菌感染的防治张婧内容深部真菌感染的概念真菌定植和感染的危险因素病原学及致病机制临床表现与诊断预防与治疗深部真菌感染的概念深部真菌感染（侵袭性真菌感染），是指相对于皮肤、毛发、指( 趾) 甲等浅部体表组织而言的一类主要在医院内发生的真菌感染。常常侵犯心、肺、肾、脑、血液、肝、脾、胃肠及骨骼等多系统器官，合并或导致严重的全身感染。治疗手段有限，预后差、病死率高。真菌定植和感染的危险因素 深部真菌感染的主要致病菌多为条件致病菌。患者因素：年龄、免疫功能、基础疾病等。≥65 岁或≤1 岁患者；慢性肺病、慢性肾病、慢性肝病、低蛋白血症、肿瘤性疾病、糖尿病等基础性疾病等；医源性因素：医疗操作、治疗方法及药物等。机械通气、肠外营养、深静脉置管、胃肠道手术(多次手术尤甚)；应用广谱抗生素；接受糖皮质激素治疗；接收免疫抑制剂者；应用抗肿瘤化疗药物者。病原学及致病机制念珠菌（80 ％）：主要为白色念珠菌、热带念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌等。人工瓣膜心内膜炎的主要病原菌。曲霉菌：主要为烟曲霉、黄曲霉、土曲霉等。隐球菌：主要为新生隐球菌等。AIDS 患者最常见并发感染和死亡的首要原因。毛霉菌：主要为根霉属，如少根霉和米根霉等。最为凶险。其他：酵母和酵母样真菌、暗色孢科的腐生菌、地域性流行的少见双相真菌感染及一些罕见真菌感染等。感染难于诊断并且难鉴定到属，且对抗真菌药物治疗抵抗。临床表现与诊断 临床表现：深部真菌感染的临床表现多缺乏特异性，一般可表现为全身脓毒症(如发热、不适、血白细胞计数增加等)和不同局部器官受累的相应症状，易与细菌感染相混淆。诊断：主要依靠病史、临床症状和微生物学检查。微生物学检查：①直接镜检标本；②临床标本分离培养和鉴定；③血清学方法检测真菌抗原和抗体。真菌培养需特殊培养基，培养时间长，阳性率较低，同时做涂片镜检，可以提高诊断阳性率。预防预防：包括外环境的清洁、内环境的保护以及高危因素的控制或去除。①外环境主要是指(病房)空气，真菌易生存于空气中漂浮的尘埃、土壤和阴暗潮湿的环境。病房必须有良好的通风采光，空气湿度不能过大，不宜摆放鲜花及变质的水果。呼吸机管路，特别是湿化器须定时更换清洗和消毒，尽量应用一次性呼吸机管路与湿化装置。对于高危易感患者，还可以定期在空气中喷洒两性霉素B混悬液，以减少环境中真菌密度。预防②内环境主要是指口咽部和胃肠道。由于禁食、经口气管插管等使得口腔分泌和吞咽减少，分泌物积聚，定植的真菌不断繁殖，并随误吸或经黏膜伤口播散；应用广谱抗菌药物，特别是经肝脏系统代谢的抗菌药物，使得肠道内菌群发生紊乱，造成肠黏膜屏障损害。只要患者胃肠道有功能，就应积极鼓励患者进食或应用肠内营养，并酌情补充肠内正常菌群如双歧杆菌、乳杆菌。经口气管插管时间不宜超过10d ，若考虑短期内不能拔管，宜及早改行气管切开插管。要注意防止滥用主要经肝胆排泄的广谱抗菌药物。预防③高危因素包括对糖尿病患者血糖的控制与代谢性酸中毒的纠正、合理应用糖皮质激素、深静脉导管的护理与及时更换、肿瘤和器官移植等免疫抑制患者的支持保护等。治疗“扶正”控制和治疗原发疾病：应用粒(单核) 细胞集落刺激因子、干扰素等药物激活强化机体免疫系统，改善组织器官的灌注与氧合，合理的营养支持等。“祛邪”主要指抗真菌药物的使用。有指征时需进行外科手术治疗。如曲霉菌与毛霉菌感染造成的组织缺血坏死、空洞形成或肉芽样团块。治疗药物一、多烯类与真菌细胞膜的麦角固醇结合，增加膜的通透性。如两性霉素B、制霉菌素。治疗药物两性霉素B及其脂质形式结合体抗菌谱广，对多种真菌如荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌、念珠菌属、皮炎芽生菌、新型隐球菌和烟曲菌等均有高度抗菌活性。各种严重真菌感染的首选药。静脉滴注，血浆蛋白结合率高，可通过胎盘屏障，脑脊液的浓度低，血浆半衰期为24h 。自0.1mg/kg 开始，增至0.5~1.0mg/kg ，每天或隔天给药，在2~6h 内避光滴注，疗程6~l2 周。易引起肾毒性、胃肠道反应、血栓性静脉炎、寒战、高热和头痛、贫血、低血钾等一系列严重不良反应。治疗药物制霉菌素及其脂质体对念珠菌属的抗菌活性高，此外新型隐球菌、曲菌、毛菌、小孢子菌、荚膜组织胞浆菌等亦有作用。为霉菌性肠炎的首选药物。口服胃肠道不吸收，临床上仅限于局部应用，治疗口咽部、胃肠道及阴道真菌感染。脂质体制霉菌素注射剂，降低肾毒性的同时仍保留抗菌活性。临床上采用4mg/(kg·d) 治疗两性霉素B 不能耐受或者顽固的侵袭性曲霉菌病已取得较好的疗效。肾毒性、低血钾及代谢紊乱等不良反应发生率均较两性霉素B为少。治疗药物二、棘球白素类作用于真菌细胞壁上1,3-β- 葡聚糖成分，干扰细胞壁合成。如卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净等。卡泊芬净对曲霉属具有良好的抗菌活性；对念珠菌属具高度抗真菌活性；由于新型隐球菌不含β- （1,3 ）-D- 葡聚糖合成酶，故对卡泊芬净天然耐药；对镰孢菌属、根霉属、丝孢酵母属等效果差。可作为念珠菌血症和侵入性念珠菌病的一线用药。相对分子质量比较大，口服生物利用度低，故均不能口服给药，因很少透过血脑屏障，脑脊液中几乎不能检出。最常见不良反应有发热、静脉炎和头痛，但大部分不良反应轻微、可逆。治疗药物三、三唑类抑制14-α- 去甲基酶，使细胞膜麦角固醇合成受阻。氟康唑广谱抗真菌药，对多数新型隐球菌分离株具抗菌作用，通常对白色念珠菌、热带念珠菌和近平滑念珠菌具抗菌作用，对吉列蒙念珠菌作用较弱，对克柔念珠菌无作用，曲霉属多对其耐药。口服及注射用药。口服迅速吸收，进食对药物吸收无影响。蛋白结合率低，易穿透血脑屏障，血浆半衰期为20-30h 。首次剂量为400mg/d ，ivgtt; 以后200-400mg/d; 病情好转后可改为口服；主要不良反应为胃肠道反应，长期治疗者亦需监测肝功能。治疗药物伊曲康唑对皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌、黄曲霉、烟曲霉、白色念珠菌和新型隐球菌均有抗菌活性。该药对申克孢子丝菌、毛癣菌、克柔念珠菌和其他念珠菌的抗菌差异较大。伏立康唑该药对黄曲霉、烟曲霉、土曲霉、黑曲霉、构巢曲霉等曲霉菌属具有杀菌作用；对足放线病菌和镰孢菌作用有差异；对白色念珠菌，及部分都柏林念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、平常念珠菌、克柔念珠菌、热带念珠菌和吉列蒙念珠菌等非白色念珠菌均有效。治疗药物四、干扰真菌细胞核DNA 的抗代谢药物5- 氟胞嘧啶对新型隐球菌、白色念珠菌和非白念珠菌等具有良好抗菌作用，但非白念珠菌对该药的敏感性不及白色念珠菌。曲霉属偶可对该药呈现敏感，通常中高度耐药，其他真菌多呈现耐药。本品单用时真菌易对其产生耐药性，在治疗过程中即可发现真菌耐药现象。而本品与两性霉素B及三唑类( 氟康唑或伊曲康唑) 联合时有协同作用。口服或胃肠外给药剂型，口服吸收迅速而完全。常见副反应有胃肠反应，且约5％病人可出现白细胞或血小板减少。抗深部真菌感染药物的应用一、预防性应用争议：认为预防用药对防止浅表真菌感染有效。但对深部真菌感染的预防无确切效果；预防用药增加耐药和致病菌变迁的现象。抗真菌药物的预防应用须仅限于具有明显高危因素的危重患者，特别是存在真菌定植者。抗深部真菌感染药物的应用二、经验性应用深部真菌感染的经验性用药越早，治愈率越高；反之，病死率和致残率将显著增加。一旦具备高危因素的患者出现>72h 的顽固发热且抗细菌药物治疗无效时，即应考虑开始经验性抗真菌治疗。为了提高贯彻这一策略的可操作性，国内外许多学者试图将各种危险因素量化评分。二、经验性应用外科患者合并的真菌感染以念珠菌属感染居首位。曲霉菌感染占第二位。除移植受者的真菌感染约有0.4 ％~12.8 ％为曲霉菌感染外,其他外科危重病的真菌感染几乎全为念珠菌感染。选择药物主要应覆盖念珠菌属，以白色念珠菌为主。以氟康唑为首选；两性霉素B为二线用药。氟康唑治疗无效者，应改用两性霉素B。抗深部真菌感染药物的应用三、治疗性应用血真菌培养报告肯定的阳性结果，或深部组织标本病理证实真菌感染，即应开始有针对性地应用抗真菌药物。此时若有条件可参考药敏试验结果，无药敏结果者则根据真菌不同种类选择相应药物。白色念珠菌首选氟康唑，效果不好可改用两性霉素B，若患者经济条件允许，可选用毒副作用较小的两性霉素B 脂质结合物。非白色念珠菌大多对氟康唑耐药，一般首选两性霉素B 或伊曲康唑治疗。新生隐球菌其颅内和肺部感染一般仍首选两性霉素B ( 可与5-FC 联用) 或氟康唑等三唑类药物。曲霉菌首选伊曲康唑静注，或两性霉素B加口服伊曲康唑，或伏立康唑、卡白芬净。毛霉菌物缺乏有效的治疗药可试用两性霉素B；手术治疗。抗深部真菌感染药物的应用临床应用中尚需依据患者感染部位、感染严重程度、患者基础情况以及抗真菌药物在人体内分布特点及其毒性大小，综合考虑选用不同的药物及治疗方案。总结深部真菌感染浅部体表组织真菌感染危险因素患者、医疗因素病原学及致病机制念珠、隐球、曲霉、毛霉菌等侵入临床表现与诊断全身脓毒症、局部器官功能；病史、症状、微生物学预防内外环境、高危因素与治疗“扶正”预防性应用明显高危险因素、危重“祛邪”经验性应用白念（氟康唑、两性霉素B）；曲霉治疗性应用药敏结果；抗菌谱&抗菌活性谢谢！* * 血管（嗜血管性）、气管、脑、胃肠道、眼广泛存在于自然界毛霉菌脑、肺、皮肤、黏膜、骨、关节、血液循环系统鸽粪、腐烂水果及土壤中；口腔、鼻咽、消化道及皮肤定植菌隐球菌肺部、血管（嗜血管性）、中枢神经系统指(趾)间、指甲板、皮肤表面及口咽部定植菌曲霉菌肾脏、脑、心脏、眼胃肠道、口咽部、胆囊定植菌念珠菌易感部位来源病原菌对于非ICU 患者，15 分以上即应在密切监测下经验性用药，大于25 分则属于治疗性用药；对于ICU 患者，其经验性用药的阈值可酌情放宽至30 分，而40 分以上即为治疗性用药。