外用糖皮激素的回顾与展望皮质激素的发现与应用回顾- 系统用药1935—发现compound E (可的松) 1948—首次将可的松用于类风关的治疗1951—首次将可的松用于炎症性皮肤病的治疗但是可的松局部外用无效体内氢化可的松起作用系统用药后可在酶的作用下转化为氢化可的松皮肤外用可的松不被转化皮质激素的发现与应用回顾-局部外用1952 年—首次外用Compound F ( 氢化可的松) ( Sulzberger & Witten 外用治疗皮炎有效) 1954 年人工合成皮质激素问世氢化可的松(Schering-Plough, USA) 1950 s中期以后，众多各有特点的皮质激素研制成功甾体基本骨架结构-环戊烷多氢菲对基本分子结构的修饰引入C1 和C2 间双键C6 和C9 引入氟或氯基团，保护甾体不被分解C16 和C17 间引入一个缩酮基（acetonide），增加其对皮肤的穿透作用在C16 、C17 和C21 位引入亲脂基团，增加其对皮肤的穿透作用修饰目的增强药物穿透进入皮肤的作用，提高生物利用度减缓皮肤中的酶对药物分子的降解作用，延长药物与靶细胞的作用时间增加药物分子与细胞内受体的结合力增加药物疗效的同时，减轻药物副作用氢化可的松- hydrocortisone Compound F ，与内源性皮质醇相同最早应用的外用皮质激素抗炎作用最弱，不良反应最小丙酮缩去炎松(曲安奈德) triamcinolone acetonide C1-C2 双键C9 氟化C16 和C17 间引入一个acetonide，增加其对皮肤的穿透作用封包后可用于治疗一些肥厚顽固皮损戊酸倍他米松betamethasone 17-valerate C1双键C9引入氟基团C17戊酸酯化自从1964年合成以后成为重要的标尺，各种新的皮质激素都要与之比较以确定疗效总的来讲，外用皮质激素的疗效越强，不良反应越严重且发生率也越高局部不良反应青光眼—眼睛周围外用可造成眼内压升高激素性痤疮—可因系统吸收，也可因直接用药引起局部不良反应——慢性萎缩纹糠酸莫米松的分子结构糠酸莫米松(艾洛松) 强的松龙的衍生物1986 年由先灵葆雅生产含氯(不含氟)，C9 、C21 氯化，提高抗炎作用和稳定性C17 侧链由糠酸所替代C16 的CH3 可消除不良反应C17 糠酸酯增加生物利用度，因系大分子全身吸收率低，局部作用强抗炎作用优于戊酸倍他米松，不良反应与氢化可的松接近“软性”激素( Soft topical steroid) 概念的提出：1997年英国人M.W. Greaves 定义：某些具有高效局部作用，而不良反应轻微的外用激素。原理：这类激素外用后在局部被酯酶迅速代谢为无活性的降解产物，因而吸收后不良反应轻微，减少了对HPA 轴的抑制和局部的副作用。软性激素(soft topical steroids) ——Greaves教授对软性激素的定义ostensibly offers the advantages of potent steroid treatment without the risk of systemic side-effects rapidly inactivated or metabolized following percutaneous absorption although retaining local efficacy 将疗效与不良反应相分离？软性激素强碳松Prednicarbate 甲基强的松龙醋丙脂(Adrantan) 丙酸氟替卡松Fluticasone 糠酸莫米松常用皮质激素的治疗指数种类				 治疗指数	 Ⅰ> 1000					 强化二丙酸倍他米松	 2492 丙酸氯倍他索霜 1398	 Ⅱ500-1000 糠酸莫米松霜（艾洛松）865 强化倍他米松二丙酸酯软膏645 Ⅲ250-500 二丙酸倍他米松霜	 476 丙酸卤倍他索软膏410 Ⅳ< 250 氯氟舒松霜	 224 丙酸氯倍他索软膏	 210 疗效评估方法血管收缩试验(Mikenzie-stoughton, 1962) 不同浓度的药物涂用16h 后观察皮肤变白程度激光多普勒技术测定血流量血管收缩能力大，则临床抗炎效力强动物炎症模型：紫外线红斑反应等抑制细胞因子产生的作用临床试验体外研究中不同皮质类固醇抑制细胞因子产生所需浓度(IC50)( nM ) 	 药物		IL-1		IL-6		TNF-α糠酸莫米松		0.1		0.18		0.2 戊酸倍他米松		0.82		2.0		4.0 二丙酸倍氯米松				1.8		2000 二丙酸倍他米松		1.2		7.0		250 倍他米松醇		1.9 地塞米松醇		4.0		40		250 氢化可的松		100		290		>10000 倍他米松磷酸脂		>100		300		>2000 糠酸莫米松vs 戊酸倍他米松抑制UVB 致红斑反应：比戊酸倍他米松作用更强更持久炎症动物模型研究显示，其抗炎作用比戊酸倍他米松高4-6 倍治疗银屑病的疗效高于戊酸倍他米松in vitro 人成纤维细胞和角质形成细胞培养研究：抗增生作用与戊酸倍他米松相比很小或可以忽略不计——致皮肤萎缩的作用降低糠酸莫米松vs 氢化可的松不封包连续使用艾洛松和氢化可的松21 天，都不会引起血浆皮质醇水平降低在临床治疗中，连续使用艾洛松霜剂和软膏12 周也未见到血浆皮质醇水平的明显变化，这与氢化可的松相似双盲对照研究(连续6周时间外用0.1% 艾洛松软膏和1.0% 氢化可的松软膏)：两组治疗部位皮肤厚度没有差别(A 超和B超) 停药3周后都恢复到基础水平外用激素的适应证1．对外用激素极敏感的疾病2. 对外用激素低敏的疾病脂溢性皮炎慢性盘状红斑狼疮异位性皮炎扁平苔藓神经性皮炎类脂质渐进性坏死肛门瘙痒症掌跖银屑病过敏性接触性皮炎的晚期天疱疮、大疱性类天疱疮刺激性皮炎的后期慢性良性家族性天疱疮银屑病（尤其是面部和身体皱襞部位）白癜风瘀积性皮炎环状肉芽肿钱币状湿疹结节病线状苔藓外用皮质激素的分类根据作用强度( potency) 进行分级分级方式Sneddon 分4级(1976年) Stoughton 分6级(1978年) 《Dermatology in General Medicine 》中分7级( 美国) 		——综合考虑药物分子和剂型，但是过于繁琐而不实用《Dermatology 》中分4级( 德国) 《Textbook of Dermatology》中分4级(英国) 日本森俊二分5级外用皮质激素的分级——日本(5 级) 最强效	 丙酸氯倍他索		 双醋二氟松非常强效	 二丙酸倍他米松		 丁丙酸倍他米松		 醋酸肤轻松		 糠酸莫米松		 醋酸丁酸二氟强的松龙强效	 戊酸倍他米松		 氟去炎舒松		 丙酸倍氯米松中效	 丙酮缩去炎松(曲安奈德) 			 丁酸氢化可的松弱效	 氢化可的松		 醋酸甲基强的松龙		 地塞米松外用皮质激素的分级—欧洲(4 级) 新的疗效评估指标-治疗指数综合评价临床疗效和系统安全性通过计算疗效-不良反应比反映临床实际情况计算方法： 各种疾病对外用皮质激素的反应性异位性湿疹(儿童) 脂溢性皮炎银屑病( 间擦部位) 根据疾病、部位等选择用药class I:	 儿童、面部、生殖器部位class II: 	异位性皮炎、脂溢性皮炎class III: 	银屑病、汗疱疹、其它淋巴细胞浸润性疾病class IV:	 只能短期、小面积使用用药时需要考虑的因素药物浓度药物浓度-反应曲线显示：随药物浓度增加，疗效显著增加，但是曲线很快变得平坦每种药物的最佳浓度不同用药频率外用皮质激素可在表皮角质层蓄积，然后释放进入表皮各层和真皮多数品种每日用药2次艾洛松只需每日用药1次用药部位——角质层厚度越薄穿透作用越强粘膜>阴囊>眼睑>面部>胸背>上臂大腿>前臂小腿>手背足背>掌跖>甲给药剂量——fingertip unit 特殊人群中的用药——儿童更应谨慎对HPA 轴的作用皮肤薄，透皮吸收多体表面积/体重比更大系统吸收的药物不能很快代谢清除尿布区的封包作用比成人更易因长期外用激素导致艾迪生危象，有因此致死的报道可引起生长迟缓特殊人群中的用药——老人皮肤薄，透皮吸收多老化的皮肤本身已经出现萎缩使用时间应短，避免发生不良反应特殊人群中的用药妊娠期妇女动物试验表明外用皮质激素后可因系统吸收造成胎儿畸形等从未在人体研究过对妊娠妇女的影响FDA 将大多数外用皮质激素列为C类—使用应当谨慎哺乳期妇女尚不知道外用激素后是否通过乳汁排除哺乳期应当谨慎使用绝对不能在哺乳前在乳房处外用皮质激素使用误区当作止痒药应用——可用于治疗瘙痒性炎症性皮肤病，但是对瘙痒症和荨麻疹无效采用基质稀释后使用——不应鼓励，显著影响药物的作用——可以使用较弱效激素，或与润肤剂间隔使用自行改变药物剂型药物用量与疗效呈正比——增加用量后会显著降低吸收率外用皮质激素的联合用药润肤剂：——艾洛松每天晚上外用1次，滋润剂每日多次 ——交替治疗病情控制后可以间歇使用皮质激素和润肤剂角质溶解：尿素、水杨酸维甲酸：——减少维甲酸用量PUVA ：——减少UVA 总剂量、缩短疗程外用皮质激素的展望外用激素治疗皮肤病其影响可与青霉素治疗感染性疾病相媲美，在过去的近50 年中，大多数研究的方向是针对发展更强的配方，但不幸的是它无可避免地与更大的不良反应相关联。解决的办法发展治疗指数高的软性激素。发展具有广谱抗炎和(或)抗增殖能力的非甾体制剂(如子囊霉素衍生物)。提出能在较短时间内减轻其局部不良反应的方法。包括激素被包在脂质体内，使之缓慢地进入皮肤内，形成药物贮库；合并应用维生素D3 类似物、维甲酸，以减少其引起皮肤萎缩等副反应。Drugs 1998 Jan:55(1) 145-163 Drugs 1998 Jan:55(1) 145-163 双醋二氟松丙酸氯倍他索Class IV (超强) 二丙酸倍他米松糠酸莫米松Class III (强效) 戊酸倍他米松泼尼卡酯丁酸氢化可的松Class II (中效) 丙酮缩去炎松(曲安奈德) 醋酸氢化可的松氢化可的松Class I (弱效) 治疗21 天后症状改善75~100% 的病人数HPA 轴受抑制的病人数×100% 好 中	 差异位性湿疹(成人) 银屑病副银屑病丘疹性荨麻疹接触性皮炎慢性单纯性苔藓掌跖银屑病汗疱疹红斑狼疮扁平苔藓硬化性苔藓环状肉芽肿天疱疮糖尿病类脂质渐进性坏死肉样瘤病* 软性激素由于不良反应轻微适用范围更广使用最方便——患者乐于接受疗效最贴切——正好能够达到治疗效果果安全性最好——系统及局部不良反应小* 1 2 3 4 5 7 6 8 9 10 19 12 11 20 21 18 14 15 13 16 17 A B C D R R = = O O OH C=O CH2OH 氢化可的松可的松= = O O OH C=O CH2OH = - O HO OH C=O CH2OH 强的松强的松龙C11 位O OH O OH C1-2 双键C1-2 双键C=O OH HO CH3 O A B C D 1 A 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 13 14 17 11 16 15 18 19 20 21 CH3 1 2 3 4 5 7 6 8 9 10 19 12 11 20 21 18 14 15 13 16 17 可的松强的松龙强的松氢化可的松O OH C1-2 双键氢化可的松酯丁酸氢化可的松氢化可的松卤化物哈西奈德强的松酯丁酸氯倍他松强的松龙酯醋酸甲强龙强的松龙卤化物曲安奈德(丙酮缩去炎松) 戊酸倍他米松氟轻松二丙酸倍他米松丙酸氯倍他索O OH C1-2 双键hydrocortisone 氢化可的松弱效triamcinolone acetonide 丙酮缩去炎松(曲安奈德) 中效betamethasone 17-valerate 戊酸倍他米松强效clobetasol 17-propionate 丙酸氯倍他索超强效C=O OH HO CH3 O A B C D 1 A 2 3 4 5 6 7 8