胃滞留- 漂浮型控释制剂的研究报告人：郑建华导师：马小军研究员2004. 09. 28 主要内容口服药物吸收生理过程及常用药物剂型胃内滞留制剂的定义及开发意义胃内滞留制剂的分类及适用范围胃滞留-漂浮型制剂的研究进展漂浮-生物粘附协同型制剂的研究进展存在的问题及解决办法口服药物吸收生理过程及药物剂型胃肠内药物吸收生理过程传统缓释/控释制剂的优缺点优点较好的控制药物从系统中释放，释放时间可超过10 h 以上维持给药间隔期间恒定有效的血药浓度，降低毒副作用药物生物利用度相对不高，在50 －70 ％之间不足－滞留时间短吸收时间短，许多药物未被释放、吸收已通过吸收部位不适合需要直接作用于胃粘膜的药物如抗幽门螺旋杆菌、抗溃疡药，需长时间作用于粘膜不适合吸收窗较窄的药物如仅在小肠上段吸收的药物，吸收时间短胃内滞留制剂的定义及开发意义定义：是一类能延长药物在胃内滞留时间( 一般大于4h) ，从而延长药物在整个胃肠道的转运，增加药物吸收，提高临床疗效的新型制剂开发意义：增加药物的吸收量，进一步提高生物利用度减少药物剂量及给药次数，降低毒副作用降低成本胃内滞留制剂的适用范围适于制备胃内滞留制剂的药物抗溃疡药：雷尼替丁、西咪替丁、奥美拉唑胃内起局部作用的药物抗幽门螺旋杆菌药：阿莫西林胃部吸收的酸性药物：阿司匹林吸收部位在小肠上端的药物：维生素B2 因肠道pH 过高而溶解度降低的药物：呋喃苯胺酸不易制备胃内滞留制剂的药物胃肠道各段均吸收良好的药物、酸不稳定药物胃内滞留制剂的分类胃内漂浮型1968 年，Davis 设想出密度小于1.0g/cm3 的药片理论基础：流体动力学平衡原理特征：密度小于胃内容物形成连续的凝胶屏障药物储库缓慢释放药物研究剂型：片剂、胶囊、中空微球胃内漂浮型非泡腾型( 特点：自身密度小于胃内容物)  组成：主药亲水性聚合物( 羟乙基纤维素、海藻酸钠等) 低密度材料( 脂肪醇、脂肪酸、蜡) 调节药物释放材料( 乳糖、丙烯酸树脂) 微球/非微球制剂释放时间可延长至24h 生物利用度比值1.4 消除半衰期比值6 胃内漂浮型泡腾型( 特点：遇胃酸产生气体) 组成：主药亲水性凝胶(羟乙基纤维素、壳聚糖等) 起泡剂(碳酸氢钠、柠檬酸、酒石酸) 胃内漂浮型泡腾型( 特点：遇胃酸产生气体) 胃内伸展型1974 年，Laby 研制出一种可伸展剂型用于治疗牛胃气胀早期系统所用弹性材料为：聚酰胺、聚氯乙烯特点：弹性材料记忆保持时间短，在储存过程中对系统施加的压力降低其弹性，无法伸展到预期的大小近期系统所用弹性材料为：聚亚胺酯、聚已酸内酯特点：弹性材料在熔点以下呈交联的晶体结构，熔点以上是不定型结构，具有长久记忆胃内伸展型胃内伸展型胃内体积膨胀型胃滞留- 漂浮型制剂存在问题胃漂浮型制剂的问题材料性质：膨胀速度慢；膨胀体积小；机械强度差机体本身的影响：患者应不断大量饮水，顺应性降低受机体状态（进食和禁食）影响大胃内陼塞型制剂的问题体积大，韧性相对较差，影响整个胃内容物的排空机制边缘应较钝，以免损伤胃粘膜降解应适当的加快（不因为在胃内滞留时间长而导致组织损伤；剂量较大时，累积滞留可能造成生命危险）漂浮-生物粘附协同型生物粘附定义某些材料与生物粘液或粘膜上皮细胞发生相互作用而产生粘着能力,将药物与适宜载体制成制剂通过人体一些粘膜部位给药吸收，发挥局部或全身治疗作用理论基础胃粘膜表面厚度约40－300 m 的粘液层粘液中的粘蛋白带电荷通过氢键、离子键等与载体材料发生粘附作用漂浮-生物粘附型制剂的常用剂型漂浮-生物粘附协同型漂浮-生物粘附微球的优点（以治疗胃内Hp 菌感染为例）漂浮-生物粘附微球的制备漂浮-生物粘附协同型目前存在的问题研究分析1 体外模拟飘浮时间>8 h，粘附滞留量>8 0％(1h 内，研究时间短) 药物释放过快(<4 h) 起不到控释效果；或过慢(>10 h) 不被机体利用2 体内滞留时间短、滞留量小血药浓度或病灶区药物浓度的检测拟解决办法进一步控释体外药物释放时间及释放量，尝试多层控释膜的研究延长漂浮时间同时增强粘附功能，以延长药物体内滞留时间漂浮材料：纤维素类（与药物一起构成内核）粘附材料：带正电荷多糖等（外壳），与体内带负电荷的粘液层相粘附建立动物模型，考察其体内病灶区与血液中药物浓度，为优化制备工艺提供信息，更好的实现体内外数据的结合* Seminar II 大较大少吸收量小肠胃吸收部位大大2-3 h （3-4h ）小1 h 左右小大1-2 h （2-3h ）较大十二指肠空肠回肠总吸收时间血流量滞留时间表面积血药浓度时间最低有效浓度最小中毒剂量普通制剂缓释制剂胃内滞留制剂胃内漂浮型生物粘附型生物非特异性生物特异性胃滞留- 漂浮型阻塞型高密度型体积膨胀型胃内伸展型漂浮| 生物粘附协同型服用胃液药物亲水凝胶附加剂释放药物凝胶膨胀，形成一层凝胶屏障中空材料：聚碳酸酯药物：呋塞米J Control Release, 2002, 79(1-3): 71-79 气室层（碳酸氢钠）海藻酸钙、PVA 产生CO2 Int J Pharm, 1998, 174: 47 Int J Pharm, 1998, 174: 55 海藻酸钙影响其漂浮性能因素：1 ）气室2 ）PVA 膜的孔隙度和含量含量大，分子量大，漂浮性能强PVA 含量5 ％最佳体内滞留时间：1 ）空腹：1h 2 ）1 次进餐：5h 3 ）多次进餐：9h 聚氧乙烯、羟乙基纤维素、碳酸钙气体生成层聚氧乙烯、四环素、甲硝唑缓释层速释层铋剂三层漂浮制剂：治疗胃溃疡1 ）遇胃酸生成CO2 2 ）速释层：迅速释放铋剂，抑制胃酸分泌3 ）缓释层：缓慢释放抗生素，抑制Hp 菌，达6-8h J Control Release, 1999, 57: 215 A 记忆材料（聚亚胺酯）B 可溶蚀材料（降解速率决定制剂的滞留时间）C 连接部分I II I ：将AB 熔点以上伸展折叠，冷至室温定型，装胶囊II ：进入胃后, 胶囊溶解, 整个系统伸展，无法通过胃幽门III: 当药物在胃内释放完毕, 连接在记忆材料上的可溶蚀辅料溶蚀, 整个系统变小, 并通过胃幽门被排空III EU ：0415671 , 1991-03-06  A 滞留臂：纤维带纤维带材料：蚕丝蛋白、醋酸纤维素，弹性好，不伤害胃壁，有韧性，保持释药过程中系统完整性B 储药器C 控释药片：格列吡嗪，滞留24h 服用前：圆饼型服用后：呈螺旋状臂散开释药后：纤维带从核上脱落, 变软, 溶解, 从胃中排出US: 5443843 , 19952082221  US:6120803,2000-09-19 服用前服用后A 水凝胶：可吸水膨胀B 树脂：水不溶性带状材料吸水降解断开1 2 3 1 服用后，吸水膨胀，释放药物2 聚合物缓慢降解3 断开，形成小碎片，排出胃粘膜粘液凝胶层微球材料表面电荷生物粘附的基本原理.国外医学药学分册，1986，6：367 速率可控增加吸收局部浓度过高释药速率小长强大小多单元剂型(微球）大短弱小大单元剂型(片剂) 体内影响粘附时间漂浮力表面积体积剂型足够液体胃蠕动液体减少胃排空粘液更新胃内有足够液体，微球漂浮并不断释放药物药物抑制或杀死粘膜上的Hp 菌液体不断被机体代谢，减少，微球不能上浮，随胃蠕动下移微球粘附于粘膜表面，进一步延长滞留时间，释放药物微球被胃排空，并随粘液的更新，与胃粘膜脱落，移至小肠微球粘附于小肠壁，释放药物,吸收入血，随血液循环作用于粘膜分散型包衣型特点：漂浮材料、粘附材料和药物分散在微球中，粘附材料溶胀与粘膜发生粘附缺点：粘附材料过度膨胀脱落脱落材料后微球快速释放药物引入粘附材料，药物包封率低特点：用粘附材料将制备好的微球包衣粘附材料不影响药物的包封率减少药物爆释缺点：粘附材料过度膨胀脱落有时引入交联剂，对机体产生一定的副作用－10 h ，释放60-90％飘浮时间>12 h 3 h，粘附量>70％AHA Resin/ 羟丙纤维素Umanma RB 印度2003 －10 h ，释放10-80％飘浮时间>12 h 1h，粘附力1.8 N AHA Eudragit/ 卡波姆Umanma RB 印度2002 较平稳6 h，释放50-90％－oxprenolol  明胶/聚丙烯酸/戊二醛Preda M  罗马尼亚2003 6 h，浓度>20 μg/ml －10 h，滞留>10％四环素壳聚糖/ TPP  Radi H 美2003 －3 h，释放>70％－四环素壳聚糖/ TPP Radi H 美2002 较平稳－2 h，滞留>50％布洛酚乙基纤维素/壳聚糖Tomofumi Y 日2001 血药浓度体外释放性能滞留/漂浮性能模型药物粘附材料研究者时间*