北京齐力佳程度新版GMP 的主要变化与对策（1）SCOND 主要内容第一部分：新GMP 修订的背景与过程第二部分：新版GMP 与98 版之间的主要变化第三部分：新版GMP 实施的对策第一部分：新GMP 修订的背景与过程从“欣弗”事件给我们的启示？药品生产的目标是什么？药品风险意识有什么风险? 从哪儿来? 对什么有影响? 严重程度怎样? 我们如何应对? 药品生产风险控制技术是一项系统工程药物开发工艺开发设施、设备生产过程控制QC 检验什么是GMP ？现代药品生产的特点原料、辅料品种多，消耗大；采用机械化生产方式，拥有比较复杂的技术装备；药品生产系统的复杂性、综合性；产品质量要求严格；生产管理法制化。实施GMP的目的GMP 认证过程中遇到的问题？工艺实现不了工艺参数不合理生产与工艺要求不匹配缺乏有效的工艺控制装置生产操作设备与工艺要求有差异生产效率低生产能力不平衡劳动强度大清洁与灭菌缺乏SIP 和CIP 清洁方法没有深入研究检验方法与质量标准检验方法的专属性、检出限、定量限、线性、检测范围、稳定性、通用性、粗放度、方法验证过程控制项目、范围GMP 认证过程中遇到的问题？工程设备、设施需求不明确盲目设计遗留问题文件/资料缺乏遗失系统性差质量的进步质量控制：检查/检验质量保证：预防质量管理：设计、开发、执行质量体系：全面的质量管理质量管理与GMP 的发展历史目前我们在哪里？建立区域性的GMPs 1970s －制订ISO9000 标准1980s －FDA21 实践计划2002s －ICH 质量远景（Q8 、Q9 、Q10 ）2003s FDA 质量体系指南2006s ICHQ10 药品管理体系2008? GMP 修订的准备2005 年国内外GMP 标准对比调研回顾了我国实施GMP 的情况详细阐述了世界主要国家和国际组织的GMP 现状与特点对我国GMP 修订的指导思想、参照标准、GMP 的框架和具体内容提出了建议GMP 修订的过程2009 年5月调研吉林、陕西、四川和江苏无菌制剂、生物制品、中药制剂2009 年7月部分省的企业讨论2009 年9月颁布征求意见稿2009 年11 月讨论修订2009 年12 月颁布征求意见稿GMP 修订的指导思想在科学性上反映当代的药品生产科学技术水平和监管经验；在可行性上掌握企业可以执行，监管有据可依；在先进性上有助于药品的安全有效和质量可控；在系统性上体现内容相辅，完整严密；在经济上考虑投资能够在药品质量和安全方面获得收益。GMP 修订的原则原则一：力求结构严谨，原则二：责权分明，原则三：概念定义清晰，原则四：语言平实易懂，原则五：注重科学性，原则六：强调指导性。新版GMP 框架新版GMP 的主要特点强调了指导性、可操作性和可检查性；强调系统性和流程性强调文件化的质量保证体系各个关键环节的基本要求强调验证是质量保证系统的基础验证要求贯穿各个章节强调风险控制是各个关键环节的控制目标各章节的原则制定与98 版之间的变化第二部分：新版GMP 与98 版之间的主要变化第二章质量管理第一节原则第二节质量保证第三节质量控制第四节风险管理新增章节作为GMP 编写总的框架和纲领，阐述质量保证、GMP 、质量控制的关系提出质量风险管理的管理理念第一节：原则第八条企业应建立并实施符合质量管理体系要求的质量目标，将药品注册中有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、发运的全过程中，确保所生产的药品适用于预定的用途，符合注册批准或规定要求和质量标准。第九条企业高层管理人员应确保实现既定的质量目标，各部门不同层次的人员以及供应商、经销商应共同参与并承担各自的责任。第十条企业应配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。第二节：质量保证第十一条质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统，应以完整的文件形式明确规定，并监控其有效性。第十二条质量保证应确保符合下列要求：1. 药品的设计与研发应考虑本规范的要求；2. 明确规定生产管理和质量控制活动，保证本规范的实施；3. 明确管理职责；4. 保证生产以及采购和使用的原辅料和包装材料正确无误；5. 确保中间产品所需的控制以及其它中间控制得到实施；6. 确保验证的实施；7. 严格按各种书面规程进行生产、检查、检验和复核；8. 只有经质量受权人批准，每批产品符合注册批准以及药品生产、控制和放行的其它法规要求后，方可发运销售。产品放行审核包括对相关生产文件和记录的检查以及对偏差的评估；9. 有适当的措施保证贮存、发运和随后的各种处理过程中，药品质量在有效期内不受影响；10. 制定自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。第十三条药品生产质量管理的基本要求：1. 明确规定生产工艺，系统地回顾并证明其可持续稳定地生产出符合标准的产品；2. 关键生产工艺及其重大变更均经过验证；3. 已配备所需的资源，至少包括：（1）具有适当的资质并经培训合格的人员；（2）足够的厂房和空间；（3）适用的设备和维修保障；（4）正确的原辅料、包装材料和标签；（5）批准的工艺规程和操作规程；（6）适当的贮运条件。4. 使用清晰准确的文字，制定相关设施的操作规程；5. 操作人员经过培训，能按操作规程正确操作；6. 生产全过程有仪器或手工的记录，工艺规程和操作规程所要求的所有步骤均已完成，产品数量和质量符合预期要求，重大偏差经过调查并有完整记录；7. 能够追溯批产品历史的完整批记录和发运记录，应妥善保存、便于查阅；8. 尽可能降低药品发运的质量风险；9. 建立药品召回系统，可召回任何一批已发运销售的产品；10. 审查药品的投诉，调查导致质量缺陷的原因，并采取措施，防止再次发生类似的质量缺陷。第十四条质量控制包括相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等，确保物料或产品在放行前完成必要及相关的检验，确认其质量符合要求后，方可使用或发运。第十五条质量控制的基本要求：1. 应配备适当的设施、仪器、设备和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；2. 应有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以符合本规范的要求；3. 由经授权的人员按规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样；4. 检验方法应经过验证或确认；5. 应有仪器或手工记录，表明所需的取样、检查、检验均已完成，偏差应有完整的记录并经过调查；6. 物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录；7. 物料和最终包装的成品应有足够的留样，以备必要的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的留样包装应与最终包装相同。第四节：风险管理第十六条质量风险管理是对整个产品生命周期进行质量风险的识别、评估、控制、沟通、回顾的系统过程，运用时可采用前瞻或回顾的方式。第十七条应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，并将质量风险与保护患者的最终目标相关联，以保证产品质量。第十八条质量风险管理应与存在风险的级别相适应，确定相应的方法、措施、形式和文件。第三章机构与人员第一节原则第二节关键人员第三节培训第四节人员卫生主要变化：人员与机构设置关键人员：企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人（产品放行责任人）企业负责人的职责生产、质量负责人的职责独立职责共同质量职责第二十三条关键人员至少应包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。关键人员应为企业的全职人员。质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。质量管理负责人和质量受权人可以兼任。第二十四条企业负责人企业负责人是药品质量的主要责任人。为确保企业实现质量目标并按照本规范要求生产药品，企业负责人应负责提供必要的资源配置，合理计划、组织和协调，不得干扰和妨碍质量管理部门独立履行其职责。第二十五条生产管理负责人1. 资质生产管理负责人应至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少三年从事药品生产的实践经验和至少一年的药品生产管理工作经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。2. 生产管理负责人应履行的主要职责：（1）确保药品按工艺规程和操作规程生产、贮存，以保证药品质量；（2）确保严格执行工艺规程和生产操作相关的各种操作规程；（3）确保批生产记录和批包装记录经过指定人员审核并送交质量管理部门；（4）确保厂房和设备的维护保养，以保持其良好的运行状态；（5）确保完成各种必要的验证工作；（6）确保生产相关人员经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。第二十六条质量管理负责人1. 资质质量管理负责人应至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年的药品生产质量管理实践经验和至少一年的药品质量管理工作经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。2. 质量管理负责人应履行的主要职责：（1）确保原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品符合注册批准的要求和质量标准；（2）确保完成和监督批记录的放行审核；（3）确保完成所有必要的检验；（4）批准质量标准、取样方法、检验方法和其它质量管理规程；（5）审核和批准所有与质量有关的变更；（6）确保所有重大偏差和检验结果超标已经过调查并得到及时处理；（7）批准并监督委托检验；（8）监督厂房和设备的维护情况，以保持其良好的运行状态；（9）确保完成各种必要的验证工作，审核和批准验证方案和报告；（10 ）确保完成自检；（11 ）批准和评估物料的供应商；（12 ）确保所有与产品质量有关的投诉已经过调查，并得到及时正确的处理；（13 ）确保完成产品的持续稳定性考察计划，提供稳定性考察的数据；（14 ）确保完成产品质量回顾分析；（15 ）确保质量控制和质量保证人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。第二十七条生产管理负责人和质量管理负责人通常有下列共同的质量职责：（1）审核和批准操作规程和文件；（2）审核和批准产品的工艺规程；（3）监督厂区卫生状况；（4）确保关键设备经过确认、仪表校准在有效期内；（5）确保完成生产工艺验证；（6）确保企业所有相关人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容；（7）批准并监督委托生产；（8）确定和监控物料和产品的贮存条