新药研发Contents 什么是新药? 2. 新药研发 新药研发是指新药从实验室发现到上市应用的整个过程，是一项综合利用各项科学和高新技术的系统工程。 Contents 新药的分类新药的分类由于新药管理的品种范畴差别很大，药品创新程度和研发难度不同，获得注册药品的市场效应的不同，若按照同一模式进行研究和审批不合适。为了保证新药质量，同时又能提高新药研制的投入产出效率，我国采用对新药进行分类审批管理的办法。首先对新药进行分类，然后对各类新药申请注册时应提交的研究资料分门别类做出规定。 新药分类一· 中药、天然药物 1. 未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。　2. 新发现的药材及其制剂。　3. 新的中药材代用品。　4. 药材新的药用部位及其制剂。　5. 未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。　6. 未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂（中药复方制剂；天然药物复方制剂；中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。）7. 未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂新药分类二. 化学药品1. 未在国内外上市销售的药品：　　（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；　　（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；　　（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；　　（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；　　（5）新的复方制剂；　　（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。新药分类2. 改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3. 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。4. 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。新药分类三. 治疗用生物制品 ①未在国内外上市销售的生物制品。②单克隆抗体。③基因治疗、体细胞治疗及其制品。④变态反应原制品。⑤由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。⑥由已上市销售生物制品组成新的复方制品。⑦已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品等。 新药分类四. 预防用生物制品①未在国内外上市销售的疫苗。②DNA 疫苗。③已上市销售疫苗变更新的佐剂。④由非纯化或全细胞疫苗改为纯化或者组份疫苗。⑤采用未经国内批准的菌素种生产的疫苗。⑥已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗。⑦采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗等。 Contents 新药研发与注册过程新药研发分类1. 研究和开发新原料药( R&D ) 2. 研究开发已知化合物用作药物3. 研究开发已上市药物并进行结构改造(me too 化合物) 新药研发过程新药研发内容1. 临床前研究2. 临床研究3. 生产及上市后研究图示新药研发的主要阶段 新药临床前研究新药临床前研究的目的意义是确定一个新的化合物是否具备进入临床试验的条件（在药效、毒性及作为一个药物所需的各种理化性质方面能达到要求）。新药临床前安全性评价，提供新药对人体健康危害程度的科学依据，降低临床试验研究安全性方面的风险。新药临床前研究 新药临床前研究的内容包括药物合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、药理、毒理、动物药代动力学等。中药制剂还包括原药材的来源、加工及炮制等。新发现中药材还应包括来源、生态环境、栽培(养殖)技术、采收处理、加工炮制等研究。新药临床研究新药临床研究包括临床试验和生物等效性试验, 必须经过国家食品药品监督管理局批准，且必须执行《药物临床试验质量管理规范》（GCP ）。药品监督管理部门应当对批准的临床试验进行监督检查。新药的临床试验申请新药注册，应当进行临床试验。仿制药申请和补充申请，根据本办法附件规定进行临床试验。新药临床试验分为I、II 、III 、IV 期。具体的实验目的，方法和受试人数如下图所示：临床各期要求生产、上市后研究包括生物利用度研究，生产上市的新药研究和上市后的研究。对上市后药品进行再评价，可以克服药品上市前研究存在试验病例数少、研究时间短等局限，能够继续发现药品迟发的不良反应、相互作用等问题，增加患者用药安全。专家认为，加强药品上市后再评价，是取得药品充分、真实临床信息的有效途径，应以安全性、有效性、药物经济学三种不同目的为切入点，对药品上市后进行再评价。新药注册的申报与审批新药注册的申报与审批 新药注册申报与审批，分为临床研究申报审批、新药证书审批和生产上市申报审批。《药品注册管理办法》在新药的申报与审批程序上强调了公开、公正的原则；在质量标准上强调可控性和可操作性；药品审批与推行GMP 、GLP 、GCP 结合起来，逐步与国际接轨。 新药申报与审批的流程图如下： 提交申请及申报资料新药申报资料项目综述资料药学研究资料药理毒理研究资料临床试验资料以上资料都可由各大相关网站得到，下面我们简单介绍下SFDA 的网站: Contents 双环醇双环醇（商品名为百赛诺）是我国第一个具有自主知识产权的一类抗肝炎合成创新药物国家“1035 工程”创新药物产业化开发重大项目“九五”国家重点科技攻关计划优秀成果奖。2001 年9月，双环醇获得新药证书及生产批文目前，双环醇已在美国、欧盟、日本及我国台湾地区等16 个国家和地区获得20 年发明专利保护期，在国内享有12 年的行政保护期。研发历程参一胶囊人参皂甙Rg3 是一种四环三萜皂苷。Rg3 参一胶囊是从人参中提取的有效单体，纯度高达95% ，是目前国内唯一被SFDA 批准应用于临床的肿瘤新生血管抑制剂。临床前研究完成工业化提取药学试验：1995 年6月开始，完成了理化性质、制剂工艺、质量标准、稳定性试验及药品检验等研究药效学预试验：8月中旬，两家进行药效学试验的单位同时报出Rg3 对肺转移抑制率均超过60% ，药效试验达到预期值。试验采用国际公认的移植肿瘤转移药理模型，对当时国内所有的20 多种Ⅰ肿瘤瘤株细胞进行药效筛选，每次实验要用140 多只小鼠，先后共使用了8000 多只小鼠。实验证明：Rg3 对人体肿瘤肺转移、肝转移抑制率达到71-81% ，对人体胃癌和肠癌的延长生命率达到60-72% 。毒理试验：1995 年9月起进行急性毒性、长期毒性和特殊毒性试验。3个月的长期毒性试验中，对大白鼠和BegleI 犬的24 种脏器器官和组织进行了组织解剖，证明Rg3 无明显毒性。在特殊毒性试验中，进一步证明Rg3 无致畸性、致突变性和无生殖毒性等。人体药物代谢动力学试验：为了证明Rg3 的代谢规律，富力加入了三十几个自愿受试者的行列。服药前两天，每人吃同样的食品。试验当天，每人抽血12 次，每次抽取6毫升。经检测发现，Rg3 口服吸收良好，给药15 分钟后可查出血药吸收峰，1-1.5 小时药物吸收达到高峰。 鉴于Rg3 及参一胶囊符合卫生部中药新药保密品种的有关规定，即“制剂的制备工艺先进，在治疗疑难病症方面有突破性苗头”，新药申请直接报卫生部。1997 年6月24 日一次性通过临床前研究资料答辩。8月19 日获得药监局临床试验研究批件，顺利进入临床试验阶段。临床试验参一胶囊首次在国内遵循GCP 原则设计进行的双盲随机对照研究。Ⅰ期临床试验,对21 例健康自愿受试者进行人体最大耐受剂量试验,证明参一胶囊有效剂量为小剂量无毒范围,其中、大剂量毒副作用也很小,耐受程度高,临床应用安全。Ⅱ期临床试验, 对484 例临床肿瘤患者进行观察。通过比较观察, 在化疗方案中加入参一胶囊,对复治的中、晚期肺癌的有效率为33.3%, 而单纯化疗组有效率为12.9%; 同时还证明参一胶囊能明显改善上述肿瘤患者的临床症状,有效率达86% 以上。此外,对200 余名肿瘤患者的自愿单独取药者进行观察,临床抗转移有效率60 ～70% 。Ⅲ期临床试验取得了较明显的疗效,这为最后通过参一胶囊试生产答辩提供了充分证据。Ⅳ期临床实验，对2008 例的大样本研究结果显示：“参一胶囊”对于肺癌、肝癌、胃癌、卵巢癌、乳腺癌、淋巴癌、白血病等多种肿瘤均有治疗效果,同时具有改善临床症状,提高生活质量的作用。Ⅳ期临床对“参一胶囊”的安全性也作了严格的评价, 结论是“该药安全、未见毒副作用”。经国家药品监督管理局审查通过,2003 年4月底,批准了“参一胶囊”转正上市。参一胶囊是经SFDA 批准上市的第一个肿瘤新生血管抑制剂，具有抑制新生血管的生成和抑制肿瘤细胞增殖、浸润及转移作用。Contents 有关资料显示，全球药品市场的销售额到2010 年将达到6800 亿美元，而支持医药产业持续快速发展的主要动力是是发达国家不断研发的新药。据预测，全球前50 家医药企业的新药研发经费达到目的555 亿美元，研发中的新药品种超过1000 个。全球医药市场已形成美国、欧洲和日本三足鼎立之势，并正开始新一轮药物研发领域的角逐。1. 在美国,1999 年全美制药企业用于新药研发的经费高达240 亿美元，比1990 年翻了一番.美国的生物医药公司在过去20 年里，研发经费占销售收入的比例由1980 年的11.9% 增长到1999 年的20.8% ，别公司高达40% ，经费中的80% 用于新产品的研究开发。美国9家最大的医药公司中，有7家2000 年的新药研发经费在20 亿美元以上，其中辉瑞公司的研发费用达到47 亿美元。最近，美国研发制药公司协会发布统计数据表明，美国制药企业近年来的研发投入已经大于其市场开发投入。2. 欧洲：欧盟委员会最近决定采取一系列新举措，计划创造比FDA 更快的审批速度。欧洲医药界人士认为，欧盟缩短新药审批时间为欧洲的制药业和新药研发赶上美国奠定了基础。此外欧洲的顶级制药公司也采取各种措施来加速新药的研发速度。葛兰素史克、安万特和诺华纷纷表示将加大新药研发过程中电子信息技术的应用力度。各大制药公司已清楚地认识到，电子信息技术的应用将大大缩短新药的研发周期。3. 日本：日本是全球主要的医药产品生产大国之一，产业规模仅次于美国，排名第二位。日本医药工业研发费占销售额的8.11% ，大大高于化学工业的5.15%, 日本销售额排在前15 位的医药