新药临床试验方案设计与相关统计学要求解放军总医院军医进修学院医学统计教研室姚晨郑筱萸主编《化学药品和治疗用生物制品研究指导原则》（试行）北京.中国医药科技出版社　2002.5 第一版. “化学药品和生物制品临床试验的生物统计学指导原则”（P85-P97 ）4. 试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平。5. 受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法。6. 根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数。7. 试验用药和对照药的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定。以及对包装和标签的说明。8. 拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等。9. 试验用药，包括安慰剂、对照药的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件的制度。10. 临床观察、随访步骤和保证受试者依从性的措施。11. 中止临床试验的标准，结束临床试验的规定。12. 规定的疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析。13. 受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续。14. 不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法，处理措施，随访的方式、时间和转归。15. 试验药物编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定。16. 统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择。17. 数据管理和数据可溯源性的规定。18. 临床试验的质量控制与质量保证。19. 对试验相关的伦理学考虑。20. 临床试验预期的进度和完成日期。21. 试验结束后的随访和医疗措施。22. 各方承担的职责及其他有关规定。23. 参考文献。临床试验方案设计的参考资料1 、《药品临床试验管理规范》培训教材　　主编：国家药品监督管理局　　中国医药科技出版社1 、“新药临床试验生物统计学新进展”　　主编：苏炳华，副主编：何清波　姚晨　　上海科学技术文献出版社2 、姚晨等　“新药II 期临床试验方案的拟定”　　中国临床药理学杂志　2000.05 偏倚的控制------ 随机化（2）临床试验中可采用分层(stratified) 、分段(block) 随机化方法。分层随机化有助于保持层内的均衡性(balance) ，特别在多中心临床试验中，中心就是一个分层因素，另外当某些因素，如疾病的病情对疗效有影响时，也应按主要影响因素分层。分段随机化有助于减少季节、气温及疾病流行波动等因素对疗效的影响。每段的长度(block size) 不宜太长或太短，视临床试验的疗程长短而定，否则不能达到随机化分组的目的。偏倚的控制------ 随机化（3）当样本大小、分层因素及分段长度决定后，由生物统计学专业人员在计算机上使用统计软件产生随机数字表，临床试验的随机表就是用文件形式写出对受试者的处理安排，即处理（在交叉试验中为处理顺序）的序列表。随机表必须有可以重新产生的能力。也即当产生随机数的初值、分层、分段长度决定后能使这组随机数重新产生。申办者应根据生物统计学专业人员产生的随机表对试验用药品进行编码，经过编码后的药品已达到了处理的随机分配要求，研究者应严格按照试验用药品编号的先后顺序入组，不得随意变动。否则会破坏随机化效果。偏倚的控制------ 盲法（1）盲法(blind method) 是为了控制在临床试验的过程中以及对结果进行解释时产生有意或无意的偏倚，这些偏倚可能来自于对治疗的了解而对筛选和安排受试者、照顾受试者、受试者对治疗的态度、对终点(end point) 的评价、对脱落(drop out) 的处理，在分析中剔除数据等等的影响。双盲临床试验的盲态要求双盲临床试验的原则应自始至终地贯彻于整个试验之中。从随机数的产生、编制盲底、试验用药品的编码、受试者入组用药、研究者记录试验结果和做出评价、监查员进行检查、数据管理直至统计分析，都必须保持盲态。监查员必须自始至终地处于盲态。如果发生了任何非规定情况所致的盲底泄露，并影响了该试验结果的客观性，则该试验将被视作无效。双盲临床试验---- 相关技术①安慰剂在双盲临床试验中，不论是采用阴性对照还是阳性对照，申办者应保证所提供的安慰剂应与所模拟的药品在剂型、外形等方面完全一致，并不含有任何有效成份。②双模拟技术，即为试验药与对照药各准备1种安慰剂，以达到试验组与对照组在用药的外观与给药方法上的一致。这一技术有时也会使用药计划较难实施，以至影响受试者的依从性。③胶囊技术: 将试验药与对照药装入一个外形相同的胶囊中以达到双盲目的的技术，因改变剂型可能会改变药代动力学或药效学的特性，因此，需有相应的技术资料支持。双盲临床试验---- 药品编盲与盲底保存由不参与临床试验的人员根据已产生的随机数对试验用药品进行分配编码的过程称为药品编盲，随机数、产生随机数的参数及试验用药品编码统称为双盲临床试验的盲底, 用于编盲的随机数产生时间应尽量接近于药品分配包装的时间，编盲过程应有相应的监督措施和详细的编盲记录，完成编盲后的盲底应一式二份密封，交主要研究单位的国家药品临床研究基地和申办者保存。双盲临床试验---- 应急信件与紧急揭盲从医学伦理学方面考虑，双盲试验应为每一个编盲号设置一份应急信件，信件内容为该编号的受试者所分入的组别及用药情况。应急信件应密封，随相应编号的试验用药品发往各临床试验中心，由该中心负责保存，非必要时不得拆阅。在发生紧急情况（如病人需要抢救必须知道该病人接受的是何种处理时），由研究人员按试验方案规定的程序拆阅。一旦被拆阅，该编号病例将中止试验，研究者应将中止原因记录在病例报告表中。所有应急信件在试验结束后随病例报告表一起收回, 以便试验结束后盲态审核。试验方案中要对严重不良事件，以及事先未预料的意外情况做出规定，包括如何紧急揭盲、如何处理、如何报告等。试验结束时应对破盲的原因、范围和时间做出分析，作为对疗效及安全性评价的参考。双盲临床试验---- 揭盲规定试验方案中，当试验组与对照组的例数相等时，一般采用两次揭盲法。两次揭盲都由保存盲底的有关人员执行。临床试验结束后，试验方案中所规定的入组病例的病例报告表全部输入计算机，并经过监查员、数据管理员、生物统计学专业人员审核检查。数据文件经过盲态审核并认定可靠无误后将被锁定。这时，由保存盲底的有关人员进行第一次揭盲，此次揭盲只列出每个病例所属的处理组别（如A组或B组）而并不标明哪一个为试验组或对照组，交由生物统计学专业人员输入计算机，与数据文件进行联接后，进行统计分析，同时将标明A或B所属组别的资料作为盲底再次封存。当统计分析结束后进行第二次揭盲，此次揭盲标明即A、B两组中哪一组为试验组。当试验方案的试验组和对照组例数不相等时，只有一次揭盲。试验设计的类型---- 交叉设计(1) 交叉设计是按事先设计好的试验次序，在各个时期对受试者逐一实施各种处理，以比较各处理组间的差异。交叉设计是将自身比较和组间比较设计思路综合应用的一种设计方法，可以控制个体间的差异，同时减少受试者人数。最简单的交叉设计是2 2 形式，对每个受试者安排两个试验阶段，分别接受两种试验用药品，而第一阶段接受何种试验用药品是随机确定的，第二阶段必须接受与第一阶段不同的另一种试验用药品。每个受试者需经历如下几个试验过程，即准备阶段、第一试验阶段、洗脱期和第二试验阶段。在两个试验阶段分别观察两种试验用药品的疗效和安全性。试验设计的类型---- 交叉设计(2) 每个试验阶段的处理对后一阶段的延滞作用称为延滞效应。采用交叉设计时应避免延滞效应，资料分析时需检测是否有延滞效应存在。因此，每个试验阶段后需安排足够长的洗脱期或有效的洗脱手段，以消除其延滞效应。交叉设计常用于比较同一药物的两种或多种不同配方的临床疗效，如生物等效性(bioequivalence) 或临床等效性(clinical equivalence) 试验。交叉设计应尽量避免受试者的失访(lost of follow up) 。试验设计的类型---- 析因设计　　析因设计是通过试验用药品剂量的不同组合，对两个或多个试验用药品同时进行评价，不仅可检验每个试验用药品各剂量间的差异，而且可以检验各试验用药品间是否存在交互作用（interaction ）,或探索两种药物不同剂量的最佳组合。阳性对照药非劣效/等效性试验的要求阳性对照药的选择要慎重。所选阳性对照药，需是已被国家批准上市、对相应适应证的疗效和用量已被证实，使用它可以在一定的显著性水平下推断在阳性对照试验中表现出相似的效果，阳性对照药原有的用法与用量不得任意改动。进行等效性检验或非劣效性检验时，需预先确定一个等效界值(上限和下限)或非劣效界值(下限)，这个界值应不超过临床上能接受的最大差别范围，并且应当小于阳性对照的优效性试验所观察到的差异。等效界值或非劣效界值的确定需要由主要研究者从临床上认可，主要疗效指标为定量指标的样本量估计方案主要疗效指标为定性（分类）指标的样本量估计方案③经过监查员检查后的病例报告表，需及时送交临床试验的数据管理员。对于完成的病例报告表在研究者、监查员、数据管理员之间的传送应有专门的记录，收到时应有相应的签名，记录需妥善保存。④数据管理员还需再次检查病例报告表，当发现任何问题时，及时通知监查员，要求研究者做出回答。他们之间的各种疑问及解答的交换应当应用疑问表（query list, query form) ，疑问表应保存备查。⑤数据管理员应根据病例报告表和统计分析计划书要求，在第一份病例报告表送到以前建立数据库(database) ，并保证其完整、正确和安全。⑥对每一份病例报告表应由两个操作人员独立地输入数据库中，再用软件对两份输入结果进行比较，并输出比较结果。如果有不一致，需查出原因，加以更正。⑦数据管理员按病例报告表中各指标数值的范围和相互关系拟定的数据检查，如范围检查(range check) 和逻辑检查(logic check) 等。可编写计算机程序进行检查，在输入前控制错误数据输入，找出错误的原因加以改正。所有错误内容及修改结果应有详细记录并妥善保存。⑧如试验计划中有规定，可再次对数据库中的变量(主要是对主要变量)进行全部或抽样的人工检查(visual check) 并与病例报告表进行核对。⑨按照统计分析计划的要求进行盲态审核(blind review) ，盲态审核是指在最后一份病例报告表输入数据库后，第一次揭盲之前对数据保持盲态的预分析审核，以便对统计分析计划作最后的决定。盲态审核后考虑是否需