新药质量控制研究和质量标准制订之漫谈General R &D Process The Roles of Structure Analysis Group in drug development 新药安全、有效、可控新药分类化学药品中药、天然药物生物制品化学药品1、未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂。2 、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3 、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的原料药及其制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。4 、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5 、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6 、已有国家药品标准的原料药或者制剂。中药、天然药物1 、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂。2 、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂。3 、中药材的代用品。4 、未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂。5 、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。6 、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。7 、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。8 、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。9 、改变国内已上市销售药品剂型的制剂。10 、改变国内已上市销售药品工艺的制剂。11 、已有国家标准的中成药和天然药物制剂。 生物制品1、未在国内外上市销售的生物制品。2 、单克隆抗体。3 、基因治疗、体细胞治疗及其制品。4 、变态反应原制品。5 、由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。6 、由已上市销售生物制品组成新的复方制品。7 、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。8 、含未经批准菌种制备的微生态制品。9 、与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。10 、与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。11 、首次采用DNA 重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。12 、国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。13 、改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。14 、改变给药途径的生物制品（不包括上述12 项）。15 、已有国家药品标准的生物制品。化学药品申报资料项目（一）综述资料1 、药品名称。2 、证明性文件。3 、立题目的与依据。4 、对主要研究结果的总结及评价。5 、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。6 、包装、标签设计样稿。 （二）药学研究资料7 、药学研究资料综述。8 、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。9 、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。10 、质量研究工作的试验资料及文献资料。11 、药品标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品。12 、样品的检验报告书。13 、辅料的来源及质量标准。14 、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。15 、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。 （三）药理毒理研究资料16 、药理毒理研究资料综述。17 、主要药效学试验资料及文献资料。18 、一般药理研究的试验资料及文献资料。19 、急性毒性试验资料及文献资料。20 、长期毒性试验资料及文献资料。21 、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。22 、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。23 、致突变试验资料及文献资料。24 、生殖毒性试验资料及文献资料。25 、致癌试验资料及文献资料。26 、依赖性试验资料及文献资料。27 、动物药代动力学试验资料及文献资料。（四）临床研究资料28 、国内外相关的临床研究资料综述。29 、临床研究计划及研究方案。30 、临床研究者手册。31 、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。32 、临床研究报告。质量标准研究的意义和要求制定药品质量标准的意义达到安全、有效、可控的目的对药品质量标准方法学的要求药物分析、分析化学的各种方法但应成熟、可靠、可操作性强ICH Quality Guidelines NDA/MAA components Quality (CMC) Safety Efficacy ICH Quality Guidelines Q1:	Stability(3) Q2:	Analytical method(2) Q3:	Impurities (3) Q4	Pharmacopoeia monographs	(none published) Q5	Biotechnology (4) Q6	Specifications (2) Q7	Good manufacturing Practice (1) 新药研究的主要技术要求和指导原则ICH 人用药品注册技术要求国际协调会International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use 在1990 年由美国、日本、欧盟三方政府的药品监督管理部门和制药企业联合发起成立的。新药研究指导原则（我国）主要内容性状及理化性质鉴别检查含量测定稳定性研究性状及理化性质溶解度熔点油水分配系数紫外吸收光谱和吸收系数旋光度溶解度硫酸胍丁胺在水中极易溶解，在冰醋酸、甲醇、乙醇、丙酮、二甲亚砜、N,N- 二甲基甲酰胺、氯仿中几乎不溶，在0.1mol/L 盐酸溶液、0.1mol/L 氢氧化钠溶液中极易溶解。这是由于胍丁胺以硫酸盐的形式存在，且分子含有易于质子化的氨基和胍基，具有极强的亲水性，这一性质与硫酸胍丁胺油水分配系数的研究结论是一致的。熔点毛细管法按照中国药典(2000 年版二部) 的方法测量其熔点。实验中随温度升高，硫酸胍丁胺的颜色开始呈棕黄，然后逐渐变棕褐色，固相消失不明显，无法获得本品的准确熔点。差示扫描量热法（DSC ） DSC 测定熔点油水分配系数紫外吸收光谱鉴别化学鉴别法HPLC 方法红外光谱法紫外光谱法化学鉴别取本品约10 mg ，加甲醇1 mL ，滴加三氯化铁试液二滴，摇匀后，呈绿色溶液。即本品中的酚羟基与三氯化铁形成绿色络合物。HPLC 方法红外光谱法（紫外光谱法类似）检查无机杂质检查a. 干燥失重b. 灼烧残渣c. 重金属d. 砷盐酸度溶液颜色与澄清度热原等等无机杂质检查有机溶剂残留量的检查残留溶剂限量（ppm ）1类：苯（2）、四氯化碳（4）、1,2- 二氯乙烷（5）、1,1- 二氯乙烷（8）、1,1,1- 三氯乙烷（1500 ）2 类：甲苯（890 ）、乙腈（410 ）、氯仿（60 ）、二氯甲烷（600 ）、正己烷（290 ）、甲醇（3000 ）、吡啶（200 ）等等3 类：醋酸、丙酮、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、甲酸、苯甲醚、丁醇、醋酸丁醇、四氢呋喃、正庚烷、丙醇、甲乙酮、戊烷（5000 ）无足够毒性数据的溶剂：异辛烷、石油醚、三氯乙酸、三氟乙酸、2,2- 二甲丙烷等有机溶剂残留量检查仪器及主要色谱条件美国HP 5890 型气相色谱仪色谱柱：DB-624 ，30 m×0.32 mm×1.8μm 载气：N2 进样方式：250 C（柱前压50 kPa 分流进样）柱温：50 C，20 C /min 至230 C。检测器：FID 250 C 分离图及最低检出限量图限量图和样品检查图有关物质检查HPLC 方法GC 方法TLC 方法LC-MS/MS 、GC-MS 、NMR ICH Guidance on Impurities in Drug Substance Reporting and control of Impurities in Drug Substance (ICH) Q3A (R) Organic Impurities ICH Guidance on Impurities in Drug Product ICH Q3B(R) Impurities in Drug Product Classification of Impurities in the Drug Product Drug Substance Related (Process Impurity, degradation Product) Excipient Related Impurities Residual Solvents Impurities derived from packaging/content closure components ICH Guidance on Impurities in Drug Product ICH Q3B(R) Reporting and control of Impurities in Drug Product Reporting Threshold:	 Maximum Daily Dose Threshold ≤1g 0.1% > 1g 0.05% Identification Threshold Maximum Daily Dose Threshold <1 mg 1% or 5ug TDI 1-10 mg 0.5 % or 20 ug TDI >10mg -2g 0.2 % or 2 mg TDI > 2g 0.1% Qualification Threshold Maximum Daily Dose Threshold 10 mg –1 g 0.2 % IPAC-RS Proposed Extractables Reporting Thresholds Extractable Level in Component ( g/g) Assignment Category > 100 g/g Structure Confirmed 20 –100 g/g Confident	 < 20 g/g 	 Tentative	 Structure confirmed: Identification categories A, B (or C), and D (or E) are positive. Confident: sufficient data to preclude all but the most closely related structures. Tentative: data is consistent with a class of molecule only 有关物质对原料药进行有关物质检查，主要应考虑反应过程中涉及的中间体、付产物、降解物等。采用HPLC 和TLC 进行本品原料药中有关物质的检查。胍丁胺是我所合成的类新药，具有增强阿片类药物镇痛作用、抑制阿片类药物所致耐受和身体依赖等药效。为了对该药物进行有效地质量控制，研究建立符合新药报批要求的杂质检查和含量测定方法存在以下技术难题：胍丁胺的紫外吸收在200nm 以下，无法采用常规的高效液相色谱-紫外检测的方法对该药进行有效地质量控制胍丁胺及其共存杂质结构相似，研究建立两种不同的杂质分离及检查方法具有相当的难度胍丁胺及其共存杂质OPA 柱前衍生化高效液相色谱法- 紫外检测OPA 柱前衍生色谱分离图衍生物的稳定性考察离子对高效液相色谱法–示差折光检测硫酸胍丁胺及其共存物（丁二胍、丁二胺、甲基异硫脲）在酸性条件下均显示正电荷，若在流动相中添加离子对试剂樟脑磺酸钠，与上述化合物通过静电作用生成离子对，采用通用型检测器——示差折光检测器进行检测，可以对胍丁胺及其共存物均产生响应，从而克服衍生化方法存在的缺陷。色谱条件的选择色谱条件的选择温度柱温和示差检测器温度升高，柱压降低，tR 减小，色谱峰面积略有增大，其对