药用辅料的增修订情况及要求1 、新增附录－附录Ⅱ药用辅料对药用辅料进行定义、分类，对其生产、贮存、应用等提出原则性要求2 、正文收载的药用辅料共收载132 个品种（新增62 个、修订52 个）05 版收载的三氯甲烷为二类毒性有机溶剂，删除3 、注射用辅料质量、未收载的药用辅料附加标准辅料对测定的干扰1 、避免使用2 、排除辅料干扰方法要明确3 、不排除可以默认为杂质制剂通则变化几个重点提示修订的12 种制剂通则（共20 种）注射剂片剂眼用制剂酊剂胶囊剂丸剂颗粒剂糖浆剂气雾剂粉雾剂喷雾剂凝胶剂鼻用制剂搽剂涂剂涂抹剂片剂制剂通则变化几个重点提示1 ）含片定义：系指含于口腔中缓慢溶化（解）产生（持久）局部或全身作用的片剂含片的溶化性照崩解时限检查法（附录ⅩA ）检查，除另有规定外，10 分钟内不应全部崩解或溶化。2005 年版：含片照崩解时限检查法（附录ⅩA ）检查，除另有规定外，30 分钟内应全部崩解。但标准正文中仍然是：其他应符合片剂项下有关的各项规定（附录ⅠA ）。片剂制剂通则变化几个重点提示2 ）分散片的【分散均匀性】：检查法：取供试品6 片，置250ml 烧杯中，加15 ～25℃的水100ml ，振摇3 分钟，应全部崩解并通过二号筛。2005 年版：取供试品2 片，置20℃±1 ℃的100ml 水中，振摇3 分钟，应全部崩解并通过二号筛。眼用制剂通则变化重点提示1 ）定义：系指直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂。2 ）基本分类等文字修改3 ）【渗透压摩尔浓度】【无菌】均为必检项目删去了【微生物限度】检查产品的工艺处方设计、生产环境的升级、供检样品的数量都要随之改变注射剂制剂通则变化重点提示【渗透压摩尔浓度】的表述形式例1 ：己酮可可碱葡萄糖注射液（等渗）渗透压摩尔浓度取本品，依法测定（附录ⅨG ）毫渗透压摩尔浓度应为260 ～320mOsmol/kg 。例2 ：甘油果糖氯化钠注射液（高渗）渗透压摩尔浓度取本品，依法检查（附录ⅨG ），本品的渗透压摩尔浓度比应为6.5 ～7.5 。渗透压摩尔浓度检查项的研究与标准制订注意仪器的线性范围浓溶液可以适当稀释但结果不能简单乘以稀释倍数出具报告要注明稀释情况！小容量注射液增订渗透压的目的？胶体渗透压滴眼液的渗透压注射剂制剂通则变化重点提示2 ）注射剂所用的原辅料应从来源及工艺等生产环节进行严格控制并应符合注射用的质量要求（热原或细菌内毒素、无菌等应符合要求）。纯度要高、杂质要少、生物负荷要低＊从源头控制杂质的数和量、染菌的数和量、热原或细菌内毒素Click to edit title style 供注射用原料可见异物检查头孢他啶：取本品5 份，每份3.0g ，加1% 碳酸钠溶液（经0.45μm 滤膜滤过）溶解，依法检查（附录ⅨH ），应符合规定。头孢地嗪钠：取本品5 份，每份2.0g ，分别加微粒检查用水溶解，依法检查（附录ⅨH ），应符合规定。引发不合格的部分原因有些品种如碱性药物与玻璃容器久置起反应，产生白点、白块和玻璃屑有些品种如甲硝唑等与重金属发生反应产生不溶物有些品种如喹诺酮类药物对金属设备产生腐蚀，易有金属屑有些品种如胰岛素等提取的生化大分子易产生蛋白沉淀有些品种如头孢噻肟钠等成盐不完全，溶解度太低，产生白点、白块供注射用原料不溶性微粒检查头孢他啶：取本品3 份，加1% 碳酸钠溶液（经0.45μm 滤膜滤过）溶解制成每1ml 中含30mg 的溶液，依法检查（附录ⅨC ），每1g 样品中含10μm 以上的微粒不得过6000 个，含25μm 以上的微粒不得过600 个。头孢曲松钠：取本品3 份，加微粒检查用水溶解并制成每1ml 中含50mg 的溶液，依法检查（附录ⅨC ），每1g 样品中含10μm 以上的微粒不得过6000 个，含25μm 以上的微粒不得过600 个。强化不溶性微粒等项目控制供注射用的原料药增加不溶性微粒检查以保证制剂能符合注射剂的要求由于光阻法测定结果仅与一定浓度范围内样品溶液成正比，故标准给出了不溶性微粒检查供试品溶液浓度制剂最多有11 个规格，均按每1g 样品中含10μm 以上的微粒不得过6000 粒，含25μm 以上微粒不得过600 粒；可见异物/ 不溶性微粒检查原始记录问题不详细无趋势缺方法摸索及分析原始记录建议注射剂制剂通则变化重点提示3 ）供注射用的非水性溶剂，应严格限制其用量，并应在品种项下进行相应的检查。除植物油外，其他还有乙醇、丙二醇和聚乙二醇等2010 年版药典中收载了几十个非水性溶剂注射剂，仅有几个在标准中增订了非水性溶剂的含量测定注射剂制剂通则变化重点提示比如：依托咪酯注射液为依托咪酯加1 ，2- 丙二醇制成的灭菌水溶液。标准中增订“1 ，2- 丙二醇”检查项，采用GC 法测定含量，规定“每1ml 中含1 ，2- 丙二醇应为315mg ～385mg”。硝酸甘油注射液为硝酸甘油的灭菌无水乙醇溶液。标准中增订：“乙醇量”检查项。按一部附录ⅨM 方法测定，规定“应为90.0% ～110.0% （ml/ml ）”注射剂制剂通则变化重点提示4 ）配制注射剂时…所用附加剂…使用浓度不得引起毒性或明显（过度）的刺激。注射剂所用辅料，在标签或说明书中应标明其名称，抑菌剂还应标明浓度；注射用无菌粉末，应标明注射用溶剂（加有抑菌剂的注射剂，在标签中应标明所加抑菌剂的名称与浓度；注射用无菌粉末，应标明所用溶剂）例如：盐酸林可霉素注射液中添加苯甲醇人类红血球悬浮液接触到浓度低于80 mM （约为8.6512 mg/ml ）的苯甲醇时，在37℃，60 分钟内极少或不会发生溶血。当苯甲醇浓度高于80 mM 时，溶血作用则会增加。对于体内醇类脱氢酶水平低下者、因基因多态性而显性表达醇类脱氢酶2 （ADH2 ）为3 个等位异构体——ADH2 ＊1; ADH2 ＊2; ADH2 ＊3 者均很容易因血浆中苯甲醇的浓度蓄积增高并使其毒性随之增加。人类红血球悬浮液接触到浓度低于80 mM （约为8.6512 mg/ml ）的苯甲醇时，在37℃，60 分钟内极少或不会发生溶血。当苯甲醇浓度高于80 mM 时，溶血作用则会增加。对于体内醇类脱氢酶水平低下等个体很容易因血浆中苯甲醇的浓度蓄积增高并使其毒性随之增加。注射剂中添加物（如防腐剂）的控制体外试验显示：凡是含有超过9.45mg/ml 苯甲醇的盐酸林可霉素注射液在加入到2% 普通级家兔血红细胞混悬液中后，在2.5 小时～3 小时内，至少会引起血红细胞变性。4 小时后则会出现溶血，尤以含有20mg/ml 苯甲醇的盐酸林可霉素注射液为甚，凡是未加苯甲醇者则均不会出现红细胞变性和溶血现象。注射剂中添加物（如防腐剂）的控制所有抑菌剂都具有一定的毒性，制剂中抑菌剂的量应为最低的有效剂量，且最终包装容器中的抑菌剂有效浓度应低于对人体的有害浓度。中国药典2010 版首次在附录中收载了“抑菌剂效力检查法指导原则”，用于测定灭菌、非灭菌制剂中抑菌剂的活性，以评价最终产品的抑菌效力，同时也用于指导生产企业在制剂研发阶段进行抑菌剂的筛选。为保证添加到制剂中的抑菌剂的量在规定范围，2010 年版药典一些品种参照USP 等国外药典一般将其含量控制为其处方量的80% ～120 ％。注射剂中添加物（如防腐剂）的控制美国FDA 继1982 年发布了禁止给新生儿使用苯甲醇或应调整配方的警示之后，又于2008 年12 月在其工业指南中要求生产厂商必须依照规定，将苯甲醇等非活性成分按其在处方中作用的显著性的顺序列出并明确标示于药品标签上。2010 年版药典中盐酸林可霉素注射液（二部P729 ）增订苯甲醇检查项，规定“每1ml 中含苯甲醇不得过9.45mg”。注射剂制剂通则变化重点提示5 ）容器用胶塞…要有足够的弹性和稳定性，…倒置试验结果显示：多个头孢类抗生素粉针品种可与丁基胶塞中成分相互作用形成不溶性物质比如：注射用头孢唑啉钠、注射用头孢曲松钠、注射用头孢拉定温度越高，溶液浑浊越快，溶液的澄清度超过Ⅱ号就易引起过敏反应包材释放物－头孢曲松钠溶液的澄清度－过敏溶液澄清度不合格样品中皮肤被动过敏试验的阳性率(31.6%) 远远超出合格样品的过敏试验阳性率(0%) 。过敏反应主要集中在浊度浓于2 号标准比浊液的样品中，澄清度介于1 号和2 号标准比浊液之间的样品均未引起过敏反应。因此，溶液的澄清度检查规定“不得比1 号浊度标准液更浓”是必要的、合理的、有科学依据的。注射剂制剂通则变化重点提示6 ）除另有规定外，容器应足够透明，以便内容物的检视。因为注射剂出厂检验可见异物会有漏检，或某些品种在出厂后还会产生内源性可见异物，需要临用前在自然光下进行目视检查（避免阳光直射），如有异物，不得使用。注射剂制剂通则变化重点提示7 ）必要时应增设相应的安全性检查，如异常毒性、过敏反应、溶血与凝聚、降压物质、热原或细菌内毒素等因为有些药物成分复杂、组分结构不清晰（如多组分抗生素动物来源提取的生化药等）、采用化学手段难于监控杂质异常毒性：有可能污染生物毒性物质的品种（发酵）过敏反应：有可能污染异源蛋白或未知过敏反应物质的品种降压物质：有可能污染组胺、类组胺样物质的品种（腐败）按照凡例要求，在标准中增订【制法要求】来源于人尿或动物组织，采用提取工艺制备的供注射用的原料药或直接与伤口接触的制剂应在质量标准中增加【制法要求】，重申其生产过程的安全性要求。供其他剂型用原料（如口服制剂）暂未在质量标准中制订【制法要求】，而由凡例作统一规范。【制法要求】的表述形式例1 ：肝素钠（动物组织提取）本品应从检疫合格的猪或牛肠粘膜中提取，生产过程均应符合现行版《药品生产质量管理规范》要求。生产工艺要经病毒灭活验证，并能去除有害的污染物，生产过程中应确保不被外来物质污染。例2 ：尿促性素（人尿提取）本品应从健康人群的尿中提取，生产过程应符合现行版《药品生产质量管理规范》要求。本品在生产过程中需经适宜的工艺方法处理，以使任何病毒如肝炎病毒和人免疫缺陷病毒等灭活。例3 ：凝血酶冻干粉（直接与伤口接触的制剂）本品应从检疫合格的牛或猪血中提取，生产过程应符合现行版《药品生产质量管理规范》要求。2- 乙基己酸β- 内酰胺类抗生素对生产工艺过程中使用2- 乙基己酸的原料，增加此项检查，采用气相色谱法测定；方法增订为附录－2010 年版药典二部（附录ⅦL ）；如: 头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄西林钠等。2- 乙基己酸勘误：β- 内酰胺类抗生素对生产工艺过程中使用2- 乙基己酸的原料，增加此项检查，采用气相色谱法测定；方法增订为附录－2010 年版药典二部（附录ⅦL ）；如: 头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、