第十章表面活性剂内容提要表面活性剂在药物制剂的制备中被广泛应用，其结构特征是具有亲水性与亲脂性两种基团，其作用是能显著降低分散系的表面（界面）张力，因此可用作乳化剂、助悬剂、增溶剂、促吸收剂、润湿剂、起泡剂与消泡剂、去污剂等，是药用乳剂、悬浊剂、脂质体等的重要辅料。本章重点讨论表面活性剂的基本性质（如CMC 值、HLB 值、Krafft 点与昙点等）与测定方法等。第一节概述概念表面活性剂的结构特征表面活性剂的吸附性表面活性剂的在溶液中的正吸附表面活性剂的在固体表面的吸附一、概念具有很强表面活性，能使液体的表面张力显著下降的物质。二、结构特征十二烷基硫酸钠第二节表面活性剂分类一、离子表面活性剂（一）阴离子表面活性剂1.高级脂肪酸盐通式：RCOO－M＋, 如硬脂酸钠、钙、镁等。2.硫酸盐通式：ROSO3－M＋，如十二烷基硫酸钠、十六醇硫酸钠等。3.磺酸盐烷基磺酸盐通式：RSO3－M＋，如二己基琥珀酸磺酸钠。烷基苯基磺酸盐通式：RC6H5SO3－M＋，如十二烷基苯磺酸钠等。4.胆盐如甘胆酸钠、牛胆磺酸钠等。（二）阳离子表面活性剂1.胺盐型[ RNH3+]X-，[R2NH2+]X-，如氯苄甲乙胺等。2.季铵盐型[ R1R2N+R3R4]X-，如洁尔灭、新洁尔灭等。（三）两性离子表面活性剂1.氨基酸型RN＋H2CH2CH2COO－2.磷脂类磷脂类表面活性剂可用于医药品、营养品、化妆品、食品中，有广泛的应用前途。磷脂可用于静注用乳剂与脂质体的制备，具有更重要的意义。磷脂是天然表面活性剂，含有磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸等，将磷脂中主要的分子结构式表示如下：二、非离子型表面活性剂1.多元醇型(1) 脱水山梨醇脂肪酸酯类（司盘型：Span）通式：该表面活性剂为脂肪酸与山梨醇脱水而环合。其系列品种有span 20（脱水山梨醇单月桂酸酯），span 40 ( 脱水山梨醇单棕榈酸酯)；span 60（脱水山梨醇单硬脂酸酯）；span 65（脱水山梨醇三硬脂酸酯）；span 80 （脱水山梨醇单油酸酯）；span 85 （脱水山梨醇三油酸酯）。(2) 聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类（吐温型：Tween）通式：其系列品种有Tween 20（聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯），Tween 40（聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯），Tween 60（聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯），Tween 80（聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯），Tween 85（聚氧乙烯脱水山梨醇三油酸酯）。2.聚氧乙烯型(1) 酯型通式：RCOOCH2(CH2OCH2)nCH2OH 是聚氧乙烯二醇基；n 是聚合度；是卖泽( Myrij) 类表面活性剂，如聚氧乙烯40硬脂酸酯( polyoxyl 40 stearate)。(2) 醚型通式：RO(CH2OCH2)nH，是苄泽( Brij) 类表面活性剂。如Brij 30 与Brij 35 是不同分子量的聚合物等。3.聚氧乙烯－聚氧丙烯型泊洛沙姆，国外商品名（普朗尼克pluronic）美国NF 名Poloxamer，本品为聚氧乙烯丙烯嵌段共聚物，其化学结构式为HO-(C2H4O)a-(CHCH2(CH3)O)b-(C2H4O)a-H 其中b 至少为15，( C2H4O)a，a 为化合物总量的10~80％。本品有很多种，从分子量1000到7000以上。泊洛沙姆是新型的优良乳化剂、食品添加剂、增溶剂、分散剂、高级化妆品辅助剂，由于其无毒、无抗原性、无致敏性、无刺激性、化学性质稳定、不溶血，是目前能应用于静脉注射乳剂的一种合成的乳化剂，在药物制剂中得到普遍的重视和广泛的应用。泊洛沙姆是各种不同分子量的聚氧乙烯聚氧丙烯的嵌段共聚物的一系列产品的总称，但其单体比例可以调节变化，理论上可以有无数种此类产品，目前实际应用的不下几十种，其中以F68（Poloxamer188）最为常用。泊洛沙姆以聚氧丙烯为亲油基，聚氧乙烯为亲水基。化合物分子量以及分子中环氧乙烷或环氧丙烷含量的比例不同，其物理性质也不同。4.蔗糖脂肪酸酯药用蔗糖脂肪酸酯( sucrose esters，简称SE) 是国内研制成功的一类非离子型表面活性剂。这类化合物由蔗糖分子中一个或数个羟基与脂肪酸（硬脂酸、软脂酸、棕榈酸等）酯化而成。SE 是单酯、双酯及三酯的混合物，改变其比例，其亲水性就发生变化，同时HLB 值也可在1~16内范围变化。由于SE 分子中同时存在性质相反的两亲性基团结构，且保持一定的均衡性，因此具有较好的降低表面张力的作用。其最大特点是无毒、无味、无嗅、无刺激性，在体内能降解成脂肪酸和蔗糖，兼具营养价值。SE 已被广泛用于食品、日用化学及制糖等工业。第三节表面活性剂的理化性质与生物性质一、临界胶束浓度表面活性剂在溶液中超过一定浓度时会从单体（单个离子或分子）缔合成为胶态聚合物，即胶束（或称胶团）。开始形成胶束的浓度称为临界胶束浓度( critical micelle concentration) 或称临界胶团浓度，用CMC 表示。当溶液中形成胶束后溶液的性质如渗透压、浓度、界面张力、摩尔电导等都存在突变现象，如图9-1[7，8]。（一）胶束的形成、大小与形状表面活性剂水溶液的浓度达到CMC 值时，形成胶束。那么胶束是怎样形成的呢？在临界胶束浓度时水分子的强大凝聚力把表面活性剂分子从其周围挤开，迫使表面活性剂分子的亲油基和亲水基各自互相接近，排列成亲油基在内、亲水基在外的球形缔合体，即胶束。因此胶束的形成并不是由于亲油基和水分子间的斥力或亲油基彼此间引力所致，而是受水分子的排挤所致. 通常，几十到几百个（50~200）表面活性剂分子形成一个胶束，胶束中表面活性剂分子的数目称为聚集数（n）。聚集数乘以表面活性剂的相对分子质量得相对胶束质量。胶束是表面活性剂的亚微观聚集体，是动态聚集体，能迅速分解和重生。在胶束形成的过程中，表面活性剂分子的热运动和胶束外部的亲水基之间的静电排斥都不利于胶束的形成。所以，增加亲油基、降低温度和加入无机盐都能使n 增大，CMC 值减小。不同类型的表面活性剂所形成的胶束有不同的形状，如下所述。1.离子型表面活性剂胶束Hartley 首先发现，浓度比临界胶束浓度稍大，并且无其它添加剂存在时，胶束为球状，如图10-1 a。表面活性剂的烃链呈混乱状态指向球心，亲水基排列在球的表面，并吸引一些溶液中带有相反电荷的离子在其周围。光散射法对胶束的研究也证实了大于CMC 值的一定浓度范围内，胶束呈球状，且缔合度不变。Debye 根据光散射实验发现，在浓溶液中，胶束呈棒状，见图9-2 b。表面活性剂的亲水基指向棒状胶束的表面，亲油基指向棒的内部。这种胶束使大量表面活性剂分子的烃链与水的接触面积减小，具有更高的热力学稳定性。浓度更大时，棒状胶团聚集成束，周围是溶剂，见图9-2 c。McBain 发现，浓度再大时，胶束合并为层状胶束，见图9-2 d。水溶液中若存在无机盐，即使表面活性剂的浓度不大，胶束也总是棒状。若在表面活性剂浓溶液中加入适量的非极性液体，则可形成亲水基指向胶束内，烃链指向非极性液体的胶束，称为反胶束。2.非离子型表面活性剂胶束非离子型表面活性剂的亲水基多为聚氧乙烯基( CH2CH2O)n。该种表面活性剂不解离成离子，不同于离子型表面活性剂，因此形成的胶束形状也与离子型表面活性剂的胶束形状不同，聚氧乙烯基的聚合度较大时，常温下的胶束呈网状；升温时，聚氧乙烯基与水分子之间的氢键被破坏，发生失水，则胶束变为球状。浓度大的非离子型表面活性剂水溶液极粘稠。根据对聚氧乙烯壬基苯基醚CH3(CH2)7CH2C6H4O(C2H4O)17H 浓溶液的粘弹性的测定，推测胶团互相接近而成网状结构，如图10-2 a 所示，水只存在于胶团间的薄层空间内。a b Becher 等测定了聚氧乙烯十二烷基醚CH3(CH2)10CH2(OCH2CH2O)nH (n=8，12，23) 水溶液的光散射和粘度等，研究胶束的形状，认为分子的聚集数不同时，胶束的形状也不同。聚集数大于150时，表面活性剂分子纵向排列成圆棒状胶束，如图10-2 b 所示。3.混合胶束若在胶束溶液中加入碳原子数为6以上的高级醇，则醇分子嵌入胶束的表面活性剂分子之间，形成如图9-5所示的混合胶束，胶束表面的总电荷不变，只是醇分子嵌入的部位使胶束的表面积扩大。因之电荷密度减小，同种离子间的斥力也减小，CMC 值就增大。由两种离子型表面活性剂所形成的混合胶束也与上述的胶束相似。（二）外界条件对临界胶束浓度值的影响1.温度对CMC 值的影响离子型表面活性剂在水中的溶解度有限，随温度升高而缓慢增大，一般CMC 值随升温略增大，这是因为升温使分子热运动加剧，不利于形成胶束。非离子型表面活性剂则不然，澄清溶液加热至某一温度时溶液突然浑浊，表明温度升高使溶解度降低，CMC 值降低。2.外加电解质对CMC 值的影响在表面活性剂溶液中加入强电解质能降低CMC 值，一般对离子型表面活性剂的影响尤其显著，这是因为电解质离子与带相反电荷的表面活性剂离子之间存在静电作用。3.外加有机物对CMC 值的影响在表面活性剂溶液中加入醇、酸、胺等有机物，对CMC 值影响比较复杂。一般长链的极性有机物对表面活性剂的CMC 值的影响显著。例如醇、酸、胺等化合物随烃链增长，使离子型表面活性剂的CMC 值减小，而醇类对非离子型表面活性剂的CMC 值影响恰好相反。（三）临界胶束浓度的测定由于表面活性剂的物理性质在临界胶束浓度附近的较小范围内会发生突变，所以利用此特性，可测定CMC 值。测定方法有多种，下面只介绍二种常用的方法。1.表面张力法表面活性剂水溶液的表面张力开始时随溶液浓度增大而急剧下降，当达到CMC 值后，这种下降则变得缓慢或不再下降。因此，以表面张力对浓度的对数作图，曲线的转折点即为CMC 值。2.电导法以表面活性剂溶液的摩尔电导率对浓度或浓度的平方根作图，准确性以后者为最好，因为浓度低时是直线，CMC 值时摩尔电导率随浓度的平方根变化很大。曲线的转折点即为CMC 值，如图9-7所示。二、亲水亲油平衡值（HLB）表面活性剂是由亲水基团和亲油基团所组成，其亲水性和亲油性的强弱是影响表面活性剂性能的主要因素。每一种表面活性剂都有一定的亲水基团具有亲水能力，并对亲油基团的亲油能力具有一定的平衡关系，这种关系称亲水亲油平衡值[9]。( Hydrophile-lipophile balance) 即HLB 值，是个相对值。Griffin 提出用HLB 值来表示某些非离子表面活性剂的亲水性的大小。规定不含疏水基团的聚乙二醇HLB=20，而无亲水基的石蜡的HLB=0。并以下式计算其它非离子表面活性剂的HLB 值。可以看出，亲水基重量所占的比例越大时亲水性也愈大。也有规定亲油性强的油酸的HLB 值为1，而亲水性强的油酸钠的HLB 值为18，由此可以相对地定出其他表面活性剂的HLB 值。根据HLB 值就可以大致估计该