pharmaceutics 第十五章药物制剂的设计主讲教师：赵志娟山西医科大学药剂教研室第十五章药物制剂的设计第一节概述药物制剂设计是新药研究和开发的起点，是决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节。药物制剂的设计的目的是根据临床用药的需要及药物的理化性质，确定合适的给药途径和药物剂型。药物制剂设计的过程：处方前工作：有一个较全面的认识。应先进行试验，获得足够的数据，再进行处方设计选择合适的剂型：根据药物的理化性质和治疗需要，确定给药的最佳途径，选择合适的剂型选择合适的辅料或添加剂，通过各种测定方法考察制剂的各项指标，采用实验设计优化法对处方和制备工艺进行优选。优化处方和制备工艺第二节制剂设计的基础1、口服给药在胃肠道内吸收良好。良好的崩解、分散、溶出性能以及吸收是发挥疗效的重要保证；避免胃肠道的刺激作用；克服首过效应；良好的外部特征：如芳香气味、可口的味觉、适宜的大小及给药方法；适于特殊人群用药，如老人与儿童，可采用液体剂型或易于吞咽的小体积剂型。2、注射给药设计注射剂型时，根据药物性质与临床要求可选用溶液剂、混悬剂、乳剂等，并要求无菌、无热原，刺激性小等。需长期给药时，可采用缓释注射剂。对于在溶液中不稳定的药物，可考虑制成冻干制剂和无菌粉末，用时溶解。3、皮肤或粘膜部位给药皮肤给药的制剂应与皮肤有良好的亲和性、铺展性或粘着性，在治疗期间内不因皮肤的伸缩、外界因素的影响以及衣物摩擦而脱落，同时无明显皮肤刺激性、不影响人体汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔正常功能。按用药部位和目的选择适宜的剂型。适合于腔道给药的剂型，一般要容量小、剂量小、刺激性小。（二）理化性质及给药途径和剂型的确定对于易溶于水的药物，可以制成各种固体或液体剂型，适合于各种给药途径。对于难溶性药物，不易制成溶液剂。更不适合制成注射给药剂型，但给与一定条件时，也可制成溶液剂（包括注射剂），但必须注意药物的重新析出，防止由此带来的不良反应。外界因素（如空气、光、热、氧化、金属离子等）的作用，使药物常常发生分解，疗效降低，甚至产生未知的毒性物质。进行剂型设计时，必须将稳定性作为考察的主要内容之一。稳定性较差的药物，可以选择比较稳定的剂型，如固体剂型或加隔离层，薄膜衣片可减少与外界的接触，减少分解。1.安全性药物的毒副反应主要来源于化学结构药物本身，也与药物制剂的设计有关。药物制剂的设计应能提高药物治疗的安全性。吸收迅速的药物，在体内的药理作用强，但产生的毒副作用也大。对于治疗指数低的药物，宜设计成控缓释制剂，以减少峰谷波动，维持较稳定的血药浓度水平，降低毒副作用。对机体本身具有较强刺激性的，可通过调整制剂处方和设计适合的剂型降低刺激性。2、有效性有效性是药品发挥作用的前提。生理活性很高的药物，如果制剂设计不当，有可能在体内无效。药物的有效性既与给药途径有关，也与剂型及剂量等有关。同一给药途径，剂型的选用不同，其作用亦会有很大的不同。药物制剂的设计可从药物本身特点或治疗目的出发，采用制剂的手段克服其弱点，充分发挥其作用，增强药物的有效性。3、可控性可控性主要体现在制剂质量的可预知性与重现性。按已建立的工艺技术制备的合格制剂，应完全符合质量标准的要求。重现性指的是质量的稳定性，即不同批次生产的制剂应达到质量标准的要求，不应有大的变异。质量可控要求在制剂设计时应选择较成熟的剂型、给药途径与制备工艺，以确保制剂质量符合标准的规定。4、稳定性稳定性也是药物有效性和安全性的重要保证，药物设计应使药物具有良好的稳定性。在组方时不可选择有处方配伍禁忌或在制备过程中对药物稳定性有影响的工艺。对新制剂的制备工艺研究过程要进行10天的影响因素考察，考察处方及制备工艺对药物稳定性的影响，以筛选更为稳定的处方与制备工艺。5、顺应性顺应性是指病人或医护人员对所用药物的接受程度。顺应性的范畴包括制剂的使用方法、外观、大小、形状、色泽、嗅味等多个方面。难被病人所接受的给药方式或剂型，不利于治疗。（一）固体制剂与药物吸收固体制剂中药物吸收的速度主要受药物的溶出过程及跨膜转运过程的限制。药物跨膜转运吸收跟药物的分子量、脂/水溶性、药物的浓度等有关药物本身的理化性质（如溶解度、分子量），影响药物的溶出，进而影响药物的吸收。同一种药物的不同固体剂型，其溶出与吸收也有很大的差异。速释技术以及制剂新技术的应用在一定程度上加快了药物的崩解或溶出，使吸收加快，吸收量增加。固体制剂中药物的溶出还受处方组成或添加剂的影响。（二）液体制剂与吸收液体制剂不存在崩解、分散过程，溶液型制剂没有溶出过程，相对吸收快。静脉注射剂不存在吸收过程，药物直接进入体循环；肌肉注射药物由于肌肉组织的血流量大，因此吸收迅速；对于口服的液体制剂，其生物利用度大于固体制剂。混悬剂与乳剂中的药物存在溶出过程，吸收比一般溶液剂慢，但粒子越小，药物溶出越快，吸收也越快，可乳剂粒子小到一定程度，可被胃肠道的巨噬细胞吞噬，使其吸收量大大增加。液体制剂的粘度影响药物的吸收，多数使药物的吸收变慢，但眼科用药，增加滴眼液的粘度，可增加吸收。（三）皮肤、粘膜给药与吸收药物经皮肤和粘膜表面吸收，都要穿越细胞类脂膜疏水区域，具有相似的吸收机理，但皮肤有一层致密的角质层强疏水结构，对药物的穿越造成更大的屏障。药物穿透生物膜是被动扩散，与药物脂溶性有密切的关系。药物的被动吸收速率与药物的扩散系数有关，分子量大的药物，其扩散阻力大，扩散速率慢。四、制剂的评价与生物利用度对制剂评价的目的在于其应用于临床后尽可能地发挥疗效，降低毒性。1、毒理学评价2、药效学评价3、药物动力学与生物利用度第三节药物制剂处方设计前工作一个药物从合成到最后上市，大致经历：药理活性的筛选；初步药理学及分析方法研究；处方前工作；处方与制备工艺研究临床研究申报工作处方前设计的基本程序确定及修改处方设计及工艺设计方案二、文献检索光盘检索：CA、IPA、Medline、Drug & Pharmacology、中国生物医学文献数据库、中国科技期刊数据库网络检索：Medline、Rxlist、griffin、pharmacy、US patent、FDA、中国生物科技期刊库、万方数据库、CPA 期刊检索：J Pharm Sci, Pharm Res, DDIP, J Contr Rel, Int J Pharm, IPA, CA, 国内药学期刊杂志书刊检索工具书检索：USP、BP、CP、PDR、Mardindale、Pharm Project 专利检索三、药物理化性质测定（一）溶解度和pKa （二）分配系数（三）熔点和多晶型（四）吸湿性（五）粉体学性质处方前工作首先应测定溶解度和pKa，其意义是溶解度在一定程度上决定药物能否成功制成注射液或溶液剂。药物的pKa 值可使研究人员应用已知的变化解决溶解度问题或选用合适的盐，以提高制剂稳定性。药物的pKa 值、环境pH 值、药物解离程度及溶解度的关系可以用Handerson-Hasselbach 方程表示：弱酸性药物pH=pKa + log[A-]/[HA] 弱碱性药物pH=pKa + log[B]/[BH+] PKa 和溶解度的测定: pKa 通常用酸碱滴定法。溶解度通常是在固定温度下及固定的溶剂中测定平衡溶解度和pH- 溶解度曲线，在药剂工作中常用的溶剂是水、0.9% NaCl,0.1mol/L HCl 以及pH 7.4 的磷酸盐缓冲液。可能加入的表面活性剂是十二烷基硫酸钠，可能加入的溶剂是乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。（二）分配系数油/水分配系数是分子亲脂特性的度量，在药剂学研究中主要用于预见药物对在体组织的渗透或吸收难易程度。分配系数（partition coefficient，P）代表药物分配在油相和水相中的比例。分配系数的测定：用V2ml 有机溶剂提取V1ml 的药物饱和溶液，测得平衡时V2 的浓度为C2，水相中剩余药量M=C1V1-C2V2，则：P=C2V2/M 如果药物在两相中都以单体存在，则分配系数变成药物在两相中的溶解度之比。n- 辛醇是用的最多有机溶剂。测定方法或溶剂不同，P 值差别很大。（三）熔点和多晶型多晶型（polymorphism）是药物的重要物理性质之一。即一种物质存在着一种以上的晶型。多晶型物质的化学成分相同，但其结晶内部的物理晶格结构不同，分子和分子之间的排列形态及方式不同，因而产生大小不等的晶格能，在宏观上表现出不同的熔点、密度、溶解度、溶出速度以及化学稳定性等。具有多晶型的化合物，只有一种晶型是稳定的，其他的晶型都不稳定，为亚稳定型或不稳定型，它们都会向稳定型转化，这种转变可能需要几分钟到几年的时间。稳定型具有较高的熔点、较好的稳定性、较低的溶解度和溶出速度。相反，亚稳定的或不稳定的晶型一般具有较低的熔点、较差的稳定性、较高的溶解度和溶出速度。药物的晶型往往可以决定其吸收速度和临床药效，如果忽略多晶型现象可能引起麻烦。（四）吸湿性能从周围环境中吸收水分的药物称具有吸湿性（hygroscopicity）。通常吸湿程度取决于周围环境中相对湿度（relative humidity，RH）。药物的水溶性不同，有不同的吸湿规律，水溶性药物在大于其临界相对湿度的环境中吸湿量突然增加，而水不溶性药物随空气中的RH 的增加缓缓吸湿。药物及制剂均应在干燥条件下（相对湿度低于50%）放置，并且选择宜的包装材料及密封容器。（五）粉体学性质药物的粉体学性质包括形状、粒子大小及分布、密度、表面积、孔隙率、流动性、可压性、附着性、吸湿性等。这些性质互相之间均有一定的关系。专门研究药物及辅料的这些性质与加工过程的关系对于固体制剂产品的内外在质量和生产的安全顺利进行越来越重要，形成了专门的学科，即粉体学。粉体学研究药物本身的粉体性质及改变其粉体性质的方法及技术，如微粉化、表面改性、辅料配伍、设备、粉体加工过程理论等。（六）药物的生物利用度和体内动力学参数新剂型、新制剂的设计过程中，都必须进行生物利用度和体内动力学研究，以保证用药的安全性和有效性。药物制剂的剂型因素可大大影响药物的吸收，从而影响到药效。药动学研究主要测定药动学参数，针对药物体内的代谢特性，结合药物的理化性质，设计合适的给药途径和剂型。四、稳定性研究具有多晶型药物的稳定性的研究应考虑晶型转变的速度；对于液体药物制剂，可采用加速试验法进行动力学研究；光敏性药物可放置在强光下以测定光敏性；注射剂等液体制剂可从实验数据估算出最适pH 值