首次口服氨氯地平单药及复方后氨氯地平首次口服特拉唑嗪单药及复方后特拉唑嗪平均药时曲线：首次：A ：单药：低；复方：高；T ：单药：复方：相近；似乎是T 抑制了代谢A 的药酶？但首次（仅1 次）用药，不可能产生诱导作用。首次和末次口服氨氯地平单药首次和末次口服特拉唑嗪单药A ：首次：低；末次：高；T ：首次：末次：相近；A 多次连续用药后，对药酶有自身抑制作用。首次和末次口服复方后氨氯地平首次和末次口服复方后特拉唑嗪复方：A ：首次：低；末次：高；T ：首次：末次：相近；复方多次连续用药后，A 血药升高，表明T 抑制了代谢A 的药酶。制剂处方的体内、外评价的差异：药剂处方的体内评价研究制剂处方评价的种属之间差异：制剂处方的早期评筛：研制具有预期体内过程和理想药代特性的药物制剂，药代动力学应早期参与对处方的筛选。为优化和修正处方，快速提供和反馈早期的处方体内评价和预测结果。研究室基本情况军事医学科学院药物代谢与药代动力学重点实验室国家科技部临床前药代动力学技术平台建设单位首都科技条件平台开放实验室北京中关村开放实验室全军新药评价重点实验室药物代谢与药代动力学动力学重点实验室化学合成药物与中药和天然产物代谢专业实验室生物技术药品代谢专业实验室基因药物和治疗性疫苗专业实验室肝细胞及药物代谢酶学专业实验室同位素标记与体内示踪实验室LC / MS / MS 	7	 AB ；热电LC / MS 3	 Agilent ；热电GC / MS 2	 Agilent ；GC 	 1	 HP （PTV 、FID 、ECD 、NPD ）HPLC	 10 余并配有：UV; Flu; ECD; 热蒸发散射检测器化学发光检测器流式放射性同位素仪器数量型号放射自显影系统：磷屏放射图像分析仪1	 Molecular Dynamic 整体动物冷冻切片机1	 Molecular Dynamic 组织器官切片机1 放射性动物组织氧化炉1 P-E Wallc 自动计数仪1	 Pharmacia Wallc 自动计数仪 1	 Pharmacia 二维凝胶电泳系统 1	 Pharmacia 毛细管电泳仪 1	 Backman 高速低温离心机	 2	 日立全自动酶标仪2	 毛细管液相色谱- 纳升电喷雾- 四极杆飞行时间串联质谱（CapLC Q-TOF ）基质辅助激光解吸附电离飞行时间质谱（MALDI-TOF-MS ，Reflex III ）高分辨磁质谱核磁共振（NMR ）400 兆；600 兆傅立叶红外超速离心机药物代谢研究公用仪器：一. ADME 早期预测：1. 待合成、筛选化合物的计算机辅助代谢预测：应用巨型计算机和相应软件预测药物吸收、透过血脑屏障、蛋白质结合、P- 糖蛋白外排作用；以及计算机辅助预测代谢转化。研究技术与服务项目2. 药理活性化合物的快速代谢预测：Caco-2 细胞测定药物吸收与P- 糖蛋白的外排作用、磷酯膜测定药物细胞透性、高通量测定系列化合物的药物代谢稳定性、药物代谢酶介导、抑制与诱导作用的初步分析。这些实验结果可为先导化合物评选和结构优化提供依据。3. 候选化合物的代谢性质评价：在体外实验基础上采用多种快速方法测定整体动物的药代动力学参数、生物利用度及药物对整体动物药物代谢酶的影响。通过整体动物小型综合评价，明确药物的开发前景。二. 临床前药代动力学：按药代动力学研究指导原则，开展化学药品、天然产物单体/ 复方及生物技术药品的药代动力学、生物利用度、分布、排泄、蛋白质结合. 代谢转化及药物对药物代谢酶作用等研究, 为新药注册提供全套药代研究资料。新剂型的药代动力学：药物处方设计早期体内外评价；处方筛选的体内评价；比较不同制剂的生物利用度；缓控释制剂的缓释特性考察；靶向制剂的靶向系数测定等。四. 药物复方制剂药代动力学：比较单一成分与复方成分的药代动力学及复方成分之间的代谢相互作用。五. 临床药代动力学及生物等效性研究创新药物的人体药代动力学研究；药物制剂生物利用度及生物等效性研究。六. 中药药代动力学：根据优化方剂配伍和优化中药制剂的不同要求和预期研究目的开展研究。七. 体内药物（代谢产物）检测技术：液相色谱- 离子阱质谱多级离子检测；液相色谱- 单极与三级串联质谱正、负离子与大气化学离　子检测；气相色谱- 质谱检测；气相色谱氢火焰、氮磷及电子俘获检测；高效液相色谱紫外、荧光、电化学及化学发光检测；氘或碳-14 标记药物的液体闪烁计数测量；动物整体放射自显影研究药物组织分布；蛋白多肽的同位素碘标记及计数测量；免疫法测定蛋白质药物浓度；生物学活性法测定蛋白药物浓度；毛细管电泳分离测定核酸药物碱基；定量PCR 测定基因药物的组织分布；致谢：上述报告中数据得到我的同事们的支持，再次向他们致意衷心感谢：阮金秀教授宋海峰教授窦桂芳教授程远国教授庄笑梅博士李峥博士李敬来博士原梅博士王晓英乔建忠袁淑兰刘秀文教授崔孟珣博士张志伟博士陈燕等同仁。* 药剂处方的体内评价研究1. 缓控释给药系统体内评价研究2. 靶向给药系统体内评价研究3. 透皮给药系统体内评价研究4. 生物粘附给药系统体内评价研究5. 体内生物相容性评价的实验研究6. 新制剂生物等效性评价研究7. 体内药( 毒) 物分析与临床药物代谢动力学8. 药物的体内生物利用度* 靶向给药系统：是将药物包封或嵌入脂质体、纳米粒、类脂质、蛋白、生物可降解高分子聚合物脂、单克隆抗体、红细胞等载体中，使药物在发生病变的靶部位浓集并释放，从而提高靶部位的药理作用强度，达到提高疗效、降低毒性双重目的的新型给药系统。透皮给药系统：是以皮肤敷贴方式给药，药物透过皮肤吸收进入血液循环从而治疗（或预防）全身性疾病的新型给药系统，其特点是可以避免口服给药可能发生的肝脏首过效应及胃肠灭活效应，克服药物口服生物利用度不高的问题，可以维持恒定的血药浓度或药理效应、延长作用时间、减少毒副作用、增强用药顺应性等。大多数口服缓控释、速释给药系统属于定速释放系统，制备缓控释制剂常用的技术有膜控释、骨架控释、高分子交换树脂、渗透泵、微丸等技术，近几年速释制剂的发展也较快，速溶片、口腔崩解片、分散片等速释制剂正在不断涌现。粘膜给药（mucosal drug delivery ）：是使药物通过人体的某些粘膜部位（如鼻粘膜、直肠粘膜等）吸收转运进入血液循环而起全身治疗作用的新型给药系统，它可以避免药物的肝脏首过效应和对胃肠道的刺激，也可避免胃肠道对药物的破坏，并能够拓宽多肽类、大分子类药物的给药途径，其中鼻粘膜给药、肺部给药和口腔粘膜给药越来越受到人们的关注。载体给药系统：纳米粒、脂质体、微乳、注射用长效微球等载体给药系统的制备技术、载体材料的选择等问题的研究生物技术药物（主要是蛋白多肽类药物）：不断出现。这类药物存在分子量大，稳定性差半衰期短的共性问题，结果临床上只能多次注射给药，用药顺应性差，疗效并不理想。生物技术药物对给药系统的依赖性很大，而目前给药技术相对滞后。* 按方法的优先考虑程度从高到低排列：* SFDA 药物制剂生物利用度实验指导原则：共30 页，其中6 页讲体内药物分析。* * 受试验药物标准样品的色谱图正常生物样品（空白）色谱图（6 个不同来源的受试个体）正常生物样品外加受试药物色谱图（6 个不同来源的受试个体：血浆种属；血浆外加药物浓度；内标浓度）给药后生物样品色谱图（受试种属；给药途径、剂量；生物样品采集时间点）Selectivity: 被测组分与内源性物质、试剂中杂质、代谢产物以及其它干扰物质有良好的分离; 必须证明所测定的物质是预期的分析物，内源性物质和其他代谢物不得干扰样品的测定。对于色谱法至少要考察6 个不同来源空白生物样品色谱图、空白生物样品外加对照物质色谱图（注明浓度）及用药后的生物样品色谱图。对于质谱法则应着重考察分析过程中的介质效应。必须用至少6 个浓度建立标准曲线(n = / > 5); 应使用与待测样品相同的生物介质; 定量范围要能覆盖全部待测浓度; 不允许将定量范围外推求算未知样品的浓度。建立标准曲线时应随行空白生物样品，但计算时不包括该点。Linear Range and Response Factor ：标准曲线标准曲线线性范围标准曲线的相关系数标准曲线线性范围最低和最高浓度样品的色谱图空白生物样品外加被试药物( 低、中、高三个浓度；n>5) 经标准曲线的反算(back-calculated) 测定浓度Inter-Day Precision and Accuracy: Intra-Day Precision and Accuracy: 要求选择3 个浓度的质控样品同时进行方法的精密度和准确度考察。低浓度选择在定量下限（LLOQ ）附近，其浓度在LLOQ 的3 倍以内；高浓度接近于标准曲线的上限；中间选一个浓度。每一浓度每批至少测定5 个样品，为获得批间精密度应至少连续测定3 个分析批。精密度用质控样品的批内和批间相对标准差（RSD ）表示，RSD 一般应小于15% ，在LLOQ 附近RSD 应小于20% 。准确度一般应在85% ～115% 范围内，在LLOQ 附近应在80% ～120% 范围内。Precision of the method, defined by the percent relative standard deviation ( %RSD = （standard deviation ）÷ （mean ）×100) ，was determined from the interpolated QC sample concentrations. Accuracy of the method, defined by the percent relative error ( %RE = （standard observed concentration －nominal concentration ）÷ （nominal concentration ）×100) Precision and Accuracy Dilution Integrity: 目的是为解决在样品测定过程中，出现超过最高定量上限的样品的测定问题。采用与标准曲线相同的空白血浆，对超出定量上限的样品进行一定比例的稀释，稀释后的待测样品浓度应在所建立的标准曲线范围之内。高浓度样品稀释后，所测定结果的准确度和精密度不受稀释的影响。Dilution Integrity for xxDrug Acceptance Criteria -15% 42500 +15% 57500 Nominal Concentrations (ng/ml) 50000 Acceptance Ratio 47478 6/6 49950 47794 51204 49265 53459 mean: 49858 SD 2239 % RSD 4.49 %RE -0.284 n 6 Sensitivity: 定量下限是标准曲线上的最低浓度点，要求至少能满足测定3 ～5 个半衰期时样品中的药物浓度，或Cmax 的1/10 ～1/20 时的药物浓度，其准确度应在真实浓度的80% ～120% 范围内，RSD 应小于20% 。应由至少5 个标准样品测试结果证明。最低检测浓度(X/ml) 最低检测量(X) 最低定量下限(LLOQ) Recovery (Extraction Efficiency) 提取回收率: 应考察高、中、低3 个浓度的提取回收率，其结果应当一致、精密和可重现。低、中、高(3 个浓度): Conc. (ng/ml) Peak Area