*  *  药品生产质量管理规范（原版本与修订版本的不同）原国家食品药品监督管理局药品认证管理中心主任药师梁之江一、结构框架采用基本要求加附录的框架基本要求无菌药品、中药制剂、原料药、生物制品、血液制品二、主要内容1 、修订版：基本要求（包括原版非无菌药品附录）、无菌制剂、血液制品、生物制品、中药制剂、原料药、中药饮片、放射性药品、医用气体。修订版将基本要求和无菌药品附录做为修订的重点，并增加血液制品附录。2 、原版：非无菌制剂、生物制品、中药制剂、原料药、中药饮片、放射性药品、医用气体。药品GMP 的基本要求修订版除包含原版GMP 大部分章节外，同时涵盖了欧盟GMP 基本要求及WHO 的GMP 主要原则内容。修改版GMP  强调了人员及质量体系建设的特点。无菌药品附录1 、修改依据：为了确保无菌药品的安全性，按照欧盟和WHO 标准进行了修改。2 、净化区（室）分级标准：A 、B 、C 、D A 级：高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36- 0.54m/s 。应有数据证明层流的状态并须验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。无菌药品附录B 级指无菌配制和灌装等高风险操作A 级区所处的背景区域。C 级和D 级指生产无菌药品过程中重要程度较次的洁净操作区。无菌药品附录3 、新条文的作用及要求：a 、明确了对悬浮粒子的静态、动态监测、对浮游菌、沉降菌和表面微生物的监测都设定了详细的规定并对监测条件给出了确切的说明；b 、细化了培养基模拟灌装、灭菌验证和管理的要求；c 、增加了无菌操作的具体要求；d 、强化了无菌保证的措施；以此做为强有力地保证无菌药品的安全和质量提供法规和科学依据。生物制品附录1 、根据生物制品生产的特点，重点强调了对生产工艺和中间过程严格控制以及防止污染和交叉污染的一系列要求；2 、强化了生产管理，特别是对种子批、细胞库系统的管理要求和生产操作及原辅料的具体要求。  血液制品附录1 、附录制定依据：参照欧盟相关的GMP 附录、我国相关的法规、药典标准、2007 年血液制品生产整顿实施方案的要求。2 、重点内容：确保原料血浆、中间产品和血液制品成品的安全性，对原料血浆的复检、检疫期设定、供血浆员信息和产品信息追溯、中间产品和成品安全性指标的检验、检验用体外诊断试剂的管理、投料生产、病毒灭活、不合格血浆处理等各个环节都特别提出了有关确保原料血浆、中间产品和成品安全性的具体要求。中药制剂附录1 、强化了中药材和中药饮片质量控制、提取工艺控制、提取物贮存的管理要求；2 、对中药材及中药制剂的质量控制项目提出了全面的要求；3 、对提取中的回收溶媒的控制提出了要求。原料药附录1 、修订的主要依据：ICH 的Q7 部分，同时删除了Q7 中对基本要求重复的内容，保留了针对原料药的特殊要求。2 、附录的目的：强化了软件要求，增加了经典发酵工艺的控制要求，明确了原料药的回收、返工和重新加工的具体要求。ICH ：人用药品注册技术要求国际协调会三、主要特点1 、重点细化了软件要求；2 、强化了文件管理；3 、吸纳了国际GMP 先进标准；4 、引入或明确了一些概念。1 、重点细化了软件要求a 、细化软件要求使我国的GMP 更为系统、科学和全面；b 、对98 版GMP 中的一些原则性要求予以细化，使其更具有可操作性，并尽可能避免歧义。2 、强化了文件管理a 、修订版GMP 参照欧盟GMP 基本要求和美国GMP 中相关要求，对主要文件（如质量标准、生产工艺规程、批生产记录和批包装记录等）分门别类具体提出了编写的要求；b 、对批生产和批包装记录的复制、发放提出了具体要求，增加了违规记录、不规范记录的操作难度。3 、吸纳了国际GMP 先进标准修订版GMP 基本要求和5 个附录在修订过程中都参考了国际GMP 标准，增加了质量风险管理、供应商的审计和批准、变更控制、偏差处理等章节，达到强化国内企业对于相关环节的控制和管理的目的。4 、引入或明确了一些概念这些概念有的在油品生产企业已得到推行，有的正在我国一些省份试行。修订版GMP 正式颁布时，这些概念将在我国制药行业试行。引入或明确概念的内容（1 ）产品放行责任人；（2 ）质量风险管理；（3 ）设计确认；（4 ）变更控制；（5 ）偏差处理；引入或明确概念的内容（6 ）纠正和预防措施（CAPA ）；（7 ）超标结果调查（OOS ）；（8 ）供应商审计和批准；（9 ）产品质量回顾分析；（10 ）持续稳定性考察计划。（1 ）产品放行责任人修订版GMP 明确规定了产品放行负责人的资质、职责及独立性；强化了产品放行的要求；增强了质量管理人员的法律地位，使质量管理人员独立履行职责有了法律保证。（2 ）质量风险管理修订版GMP 提出了质量风险管理的基本要求，明确企业必须对药品整个生命周期根据科学知识及经验对质量风险进行评估，并最终与保护患者的目标相关联。质量风险管理过程中，企业努力的程度、形式和文件应与风险的级别相适应。（3 ）设计确认某些药品生产企业对于厂房的新建或改造、设备的选型缺乏充分论证，从而在实施过程中造成投资上的损失。修订版在总结以往教训的基础上，对“设计确认”做出更具体明确的规定，要求企业首先要明确自己的需求，并对厂房和设备的设计是否符合需求并符合GMP  的要求予以确认，避免盲目性且增加其科学性。（4 ）变更控制修订版在“质量管理”一章中专门增加了变更控制一节，对变更提出了分类管理的要求。以此制止企业的随意行为提供了管理方法，从而与最近药品注册管理中提出的变更控制要求协同一致，有利于达到药品生产监管与药品注册管理共同监管的目的。（5 ）偏差处理修订版GMP 在质量控制与质量保证一章中增加了偏差处理一节，参照ICH 的Q7 、美国FDA 的GMP 中相关要求，明确了偏差的定义，规定了偏差分类管理的要求，为制止企业不认真严格制定文件规定的随意行为提供了一个有效管理方法。（6 ）纠正和预防措施（CAPA ）修订版GMP 在质量控制与质量保证一章中增加了CAPA 的要求，要求企业建立纠正和预防措施系统，对投诉、产品缺陷、召回、偏差、自检或外部检查、工艺性能和产品质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应与风险的级别相适应。（7 ）超标结果调查（OOS ）修订版GMP 在质量控制与质量保证一章中增加了OOS 调查的要求，要求企业质量控制实验室应建立超标调查的书面规程，对任何超标结果必须按照书面规程进行完整的调查，并有相应的记录，进一步规范了实验室的操作行为。（8 ）供应商审计和批准修订版GMP 基本要求单独设立相关章节，明确了在供应商审计和批准方面具体的要求，进一步规范了企业供应商考核体系。（9 ）产品质量回顾分析修订版GMP 基本要求中引入了“产品质量回顾审核”的概念，要求企业必须每年定期对上一年度生产的每一类产品进行回顾和分析，详细说明所有生产批次的质量情况、不合格产品的批次及其调查、变更和偏差情况、稳定性考察情况、生产厂房、设施或设备确认情况等内容，这种新方法的引入可以推动企业必须长期、时时重视产品质量，必须关注每一种产品的质量和变更情况，特别是与注册批准的内容或要求不一致的，并定期汇总和评估，这与实施GMP 的目的，即“确保持续稳定地生产适用于预定用途、符合注册批准要求和质量标准的药品”是一致的。（10 ）持续稳定性考察计划修订版GMP 基本要求中引入了持续稳定性考察计划，旨在推动药品生产企业重视对上市后药品的质量监控，以确保药品在有效期内的质量。规定了通常在哪些情况下需要进行成品或中间产品的稳定性考察、稳定性考察方案需要包含的内容、如何根据稳定性考察结果分析和评估产品质量变化趋势，并对已上市产品采取相应的措施，强化药品上市后的监管。小结通过以上的新增加或更明确的要求，把企业是第一责任人的理念落实到：可操作；可检查层面；促使药品生产企业主动防范药品生产质量引发的药害事件。以上仅是个人粗浅的认识，仅供参考！谢谢！*  *