有机磷农药中毒 首都医科大学附属北京朝阳医院职业病与中毒医学科郝凤桐 磷的有机化合物是细胞的必要组分，对于生命的维持起重要作用。另一方面，许多有机磷化合物是人工合成的，磷原子上选择不同的基团，决定了不同的化学、物理和生物学性能。第二次世界大战期间，英国的Sauders 和德国的Schrader 对有毒的磷化合物进行了研究，Sauders 合成了神经毒剂，其中有二异丙基磷酸氟（DFP ）。1941 年，Schrader 和同事合成了内吸性杀虫剂八甲基焦磷酸酰胺。同年，Adrian 和同事发现了有机磷酸酯对胆碱酯酶的抑制作用。目前，有机磷农药的生产量和使用量在世界范围仍居各种农药之首，其品种已达100 余种。一、理化性质多为油状液体，有类似大蒜的气味，易溶于有机溶剂，易挥发。多数品种在碱性条件下迅速分解，毒性减轻或消失，个别品种遇碱性条件毒性增加，例如敌百虫遇碱转变成敌敌畏，毒性增加10 倍。二、毒理 1 、毒性大多数属于高、中等毒性，属于低毒者很少。 2 、吸收和分布有机磷农药可以经过呼吸道、消化道和皮肤吸收。几乎所有的有机磷农药都有经皮肤吸收毒性，而且大多数品种对皮肤没有刺激性，在全身中毒症状出现前不易察觉。有机磷农药进入体内后，迅速分布至全身各个组织器官，器官中的浓度依次为肝、肾，肺、肌肉和脑。其分布特性还取决于吸收途径，在首先接触的组织中存留较多。 3 、代谢有机磷农药进入体内以后，其生物转化主要有氧化和水解二种方式。一般来说，氧化的产物毒性增强，例如1605 氧化为1600 ，乐果氧化为氧化乐果；而水解的产物毒性降低。进入体内的有机磷农药被迅速分解破坏，代谢产物主要由肾脏排泄。有机磷农药在体内没有蓄积作用，但是对胆碱酯酶的抑制作用有累积作用。 4 、中毒机制有机磷农药进入体内后，迅速与胆碱酯酶结合成稳定的磷酰化胆碱酯酶，使胆碱酯酶丧失分解乙酰胆碱的活性，造成体内乙酰胆碱蓄积，产生毒蕈碱样、烟碱样和中枢神经系统症状。乙酰胆碱是胆碱能神经和中枢神经系统释放的化学物质，胆碱能神经包括：交感神经节前纤维和小部分交感神经节后纤维（如汗腺分泌神经）；副交感神经节前和节后纤维；运动神经。在胆碱能神经节后纤维所支配的器官组织，乙酰胆碱的作用和毒蕈碱相似，表现为兴奋平滑肌和腺体分泌增加。在植物神经节、肾上腺髓质和骨骼肌，乙酰胆碱的作用又和烟碱相似。乙酰胆碱在中枢神经系统蓄积，则产生中枢神经系统症状。三、临床表现 1 、急性中毒短时间内吸收较大剂量有机磷农药，可以导致急性中毒。其临床表现不仅取决于接触剂量，也和吸收途径有关。生产性中毒往往有数小时至数十小时的潜伏期，而口服中毒的潜伏期往往以分钟来计算，潜伏期越短，病情往往越严重。急性中毒表现有毒蕈碱样、烟碱样和中枢神经系统症状。（1）、毒蕈碱样症状是中毒早期的症状，表现有瞳孔缩小，腺体分泌增加出现大汗、异常口鼻分泌物、肺水肿；因平滑肌收缩亢进出现呼吸困难、恶心、呕吐、腹痛、腹泻以及大小便失禁。（2）、烟碱样症状主要表现有肌肉纤维震颤，常常从表情肌等小的肌肉群开始，逐步波及胸大肌、腓肠肌，甚至全身的肌肉。由于肾上腺髓质分泌亢进，，可以出现血压增高和发热。（3）、中枢神经系统症状早期有头晕、头痛、乏力、烦躁不安等症状，病情发展则出现神志恍惚、昏迷和呼吸衰竭。严重者可以出现脑水肿，甚至出现脑疝。（4）、其他有机磷农药中毒可以合并心肌损害、肝脏损害。个别患者在恢复阶段出现以周围神经病为主要表现的迟发神经毒性作用。 2 、慢性中毒有机磷农药能否导致慢性中毒，国内学者有不同观点。有文献报告，长期接触小剂量有机磷农药，表现有全血胆碱酯酶活性明显下降可能＜50% ，有头晕、头痛，乏力、记忆力减退、失眠等症状，个别患者有肌颤、瞳孔缩小。四、诊断1 、有机磷农药急性中毒的诊断依据（1）、有确切的有机磷农药接触史；（2）、患者衣物、呕吐物或皮肤有类似大蒜样臭味；（3）、出现有机磷农药急性中毒的症状和体征；（4、）全血胆碱酯酶活性明显下降。2 、有机磷农药急性中毒的诊断标准（1）、接触反应全血或红细胞胆碱酯酶活性在70% 以下，尚无明显中毒的临床表现；或有轻度的毒蕈碱样症状（或）中枢神经系统症状，而全血或红细胞胆碱酯酶活性在70% 以上。（2）、急性轻度中毒短时间内接触较大剂量有机磷农药后，在24 小时内出现较明显的毒蕈碱样症状和中枢神经系统症状，如头晕、头痛，乏力、恶心、呕吐、多汗、胸闷、视物模糊、瞳孔缩小等。全血或红细胞胆碱酯酶活性在50%-70% 。（3）、急性中度中毒在轻度中毒基础上，出现肌束震颤等烟碱样表现。全血或红细胞胆碱酯酶活性在30%-50% 。（4）、急性重度中毒除上述胆碱能兴奋或危象的表现外，具有下列表现之一：A、肺水肿；B、昏迷；C、呼吸衰竭；D、脑水肿。全血或红细胞胆碱酯酶活性在30% 以下。（5）、中间期肌无力综合征在有机磷农药急性中毒后1-4 天，患者急性中毒症状基本消失或明显缓解，意识清晰，出现肌无力为主的临床表现。在轻症患者，表现为屈颈肌和四肢肌肉无力。重症患者表现为呼吸肌麻痹。（6）、迟发性多发性神经病在急性重度和中度中毒后2-4 周，胆碱能症状消失，出现感觉、运动型多发性神经病。神经-肌电图检查显示神经源性损害。五、治疗1 、对于生产性中毒者，应当立即脱离作业现场，有皮肤污染者应去除被污染的衣物，对被污染部位的皮肤用肥皂水彻底清洗。口服中毒患者，给予1：10 万高锰酸钾溶液或2%-5% 碳酸氢钠溶液洗胃，洗胃力求早、力求彻底。2 、特效解毒剂包括生理拮抗剂阿托品和肟类胆碱酯酶复能剂。阿托品为胆碱能节后纤维的乙酰胆碱拮抗剂，也就是说能够对抗毒蕈碱样症状。阿托品可以缓解中枢神经系统症状，不能对抗烟碱样症状，不影响胆碱酯酶活性。正常成年人阿托品的中毒剂量约为8-12 毫克，致死剂量约为80-120 毫克；在有机磷农药急性中毒时人体对阿托品耐受量增加。肟类胆碱酯酶复能剂的药理作用比较复杂，大致归纳为以下五个方面：A、使磷酰化胆碱酯酶复活；B、直接与血液中有机磷农药结合，终止其毒作用；C、有类似于阿托品的抗胆碱样作用；D、对神经-肌接头传导有阻滞作用；E、大剂量情况下可能抑制胆碱酯酶活性。3 、特效解毒剂的参考用法（1）、轻度中毒生产性中毒首剂阿托品1-2 毫克肌注或皮下注射，20-30 分钟如果不出现阿托品化可以重复用药，出现阿托品化以后改口服用药维持。可以同时使用氯磷定0.25 肌注。口服中毒者可以给予阿托品3-5 毫克肌注或皮下注射，20-30 分钟如果不出现阿托品化可以重复用药，出现阿托品化以后改用药维持。（2）、中度中毒阿托品2-4 毫克静脉注射或肌肉注射，20-30 分钟如果不出现阿托品化可以重复用药，出现阿托品化以后减量或延长给药间隔，逐渐过渡到口服给药。口服中毒者首剂阿托品5-10 毫克静脉注射，10-20 分钟后如果不出现阿托品化可以重复用药，直到阿托品化以后减量，过渡到口服给药。可以合并使用氯磷定0.25-0.5 肌注，每2-3 小时1次，重复2-3 次。（3）、重度中毒阿托品3-5 毫克，以10-30 分钟的间隔静脉注射，直至阿托品化以后减量并延长给药间隔，维持2-3 天。口服中毒者可给阿托品10-20 毫克静脉注射，10-20 分钟给药一次，出现阿托品化以后减量，逐渐减少到1-2 毫克/小时，再过渡到口服给药维持3-5 天以上。复能剂可以参照中度中毒使用。在口服中毒者，尤其是伴有昏迷、休克、呼吸衰竭者，使用阿托品强调早期给药，足量给药，静脉给药，反复给药，尽早达到阿托品化。但是，需要防止盲目大剂量使用阿托品，防止阿托品中毒。 * * *