制药工艺用水的设计、验证、运行和维护雷继锋微生物限度举例(2005 版药典) 1、口服给药制剂（片剂、胶囊、丸剂、散剂、溶液剂、混悬剂等等）细菌: 每一克不得超过1000 个。每一克或一毫升不得超过100 个。2 、眼部给药制剂细菌:每一克或一毫升不得超过10 个霉菌和酵母菌数:每一克或一毫升不得检出3 、耳、鼻及呼吸道吸入给药制剂细菌数:每一克、一毫升或十平方厘米不得超过10 个一。概述制药工艺用水的定义制药工艺用水的用途GMP 对工艺用水系统的要求1、制药工艺用水的定义（2005 版药典）工艺用水：药品生产工艺中使用的水，包括：饮用水：符合生活饮用水标准国家GB5749-85 。纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水。无菌注射用水：为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。1.1 中国药典2005 版中注射用水与纯化水的主要区别制水来源和途径不同，纯化水为蒸馏法，离子交换法，反渗透法或其它适宜的方法制得供药用的水，不含任何附加剂；注射用水为纯化水经蒸馏所得的水。纯化水无细菌内毒素的要求，注射用水要求每1ml 中含内毒素量应小于0.25EU 。微生物限度不同。1.2 纯化水和注射用水2005 年版新增微生物限度纯化水：细菌、霉菌和酵母菌总数每毫升不得超过100 个。注射用水: 细菌、霉菌和酵母菌总数每100 毫升不得超过10 个。1.3 中国药典2005 版、欧洲药典、美国药典版关于纯化水的标准1.4 制药工艺用水的定义（美国药典31 版）Drinking Water 饮用水Purified Water 纯化水Sterile Purified Water 无菌纯化水Water for Injection 注射用水Sterile Water for Injection 无菌注射用水Bacteriostatic Water for Injection 带抑菌剂注射用水Sterile Water for Irrigation 无菌冲洗用水Sterile Water for Inhalation 无菌吸入用水2、各种工艺用水的用途(98 版GMP/ 2005 药典)（1）饮用水: 可用于中药材、中药饮片的清洗、浸润和提取工艺（附录七、19 ）药材净制时的漂洗，制药用具的粗洗用水。也可作为药材的提取溶剂2、各种工艺用水的用途(98 版GMP/2005 药典)（2）纯化水：非无菌制剂：配料（附录三、14 ）直接接触非无菌产品的设备、器具、包装材料的最后一次洗涤。（附录三、14 ）非无菌原料药的精制工艺用水（附录四、15 ）纯化水：配置普通药物制剂的容器或试验用水可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用药材的提供溶剂口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂非灭菌制剂用器具的精洗用水也用作非灭菌制剂所用药材的提取溶剂纯化水不得用于注射剂和配制与稀释2、各种工艺用水的用途(98 版GMP/ 2005 药典) （3）注射用水：无菌原料药：精制工艺用水（附录四、15 ）直接接触无菌原料药包装材料的最后洗涤用水（附录四、15 ）无菌制剂（注射剂、洗剂）的配料直接接触无菌制剂的包装材料的最后精洗用水（附录二、6）注射用水配制注射剂的溶剂或稀释剂注射用容器的精洗也可作为滴眼剂配置的溶剂中国GMP 检查细则102 *3401 纯化水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。103 *3402 注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染，储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器，储存应采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下保温循环。104 *3403 储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀，管道的设计和安装应避免死角、盲管，应规定储罐和管道清洗、灭菌周期。105 *3404 生物制品生产用注射用水应在制备后6小时内使用；制备后4小时内灭菌72 小时内使用。106 3405 水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的质量标准。2. 制药工艺用水的用途3、GMP 对工艺用水系统的要求（1）纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染；储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；管道的设计和安装应避免死角、盲管；储罐和管道要规定清洗、灭菌周期；注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的储存可采用80oC 以上保温、65oC 以上保温循环或4oC 以下存放。GMP 第三十四条接下页3、GMP 对工艺用水系统的要求（2）根据产品工艺规程选用工艺用水工艺用水应符合质量标准，并定期检验，检验有记录应根据验证结果，规定检验周期GMP 第七十一条接下页3、GMP 对工艺用水系统的要求（3）水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的质量标准。GMP 附录一，第5条药品生产过程的验证必须包括工艺用水系统GMP 附录一，第4条二、工艺用水（纯化水、注射用水）的设计要求1. 水质与水的净化技术。2. 纯水/注射用水制备的设计要求。3. 纯水/注射用水系统的设计要求 1 水质与水的净化技术1.1 水质 水因水源不同，含有不同种类、成份、含量的溶解和不溶解的各类杂质，且水中的杂质成份及含量随时间、地点、气候而变化。1　水质与水的净化水中的杂质包括：1 ）电解质（详见后页）2 ）溶解气体 水中的溶解气体包括CO2, CO, H2s, Cl2, O2, CH4, N2 等，通常用气相/液相色谱测定其含量。3 ）有机物如有机酸，有机金属化合物，在水中常以阴性或中性状态存在，分子量大；通常用总有机碳（TOC ）和化学耗氧量度（COD ）来反映这类物质在水中的相对含量。4 ）悬浮颗粒物如泥沙，尘埃，微生物，胶化颗粒，有机物，用颗粒计数器来反映此类杂质在水中的含量。5 ）微生物 包括细菌，浮游生物，藻类，病毒，热原——电解质各类可溶性的无机物，有机物，在水中以离子状态存在因其具有导电性，可通过测量水的电导率的方法反映此类电解质在水中的相对含量不含任何杂质的理想的纯水，其在25oC 下的电阻率为18.2M .cm( 北欧.厘米）, 即0.055 s/cm( 微西门子/厘米) 水的电导率随温度而变化. 1.2 水的净化技术（一）纯化水的制备以原水（饮用水）为原料，经逐级提纯水质，经适当的贮存和分配使用水点出水，符合药典纯化水的要求；纯化水 制备系统+ 贮存分配系统1.2 水的净化技术（二）注射用水的制备以纯化水为原料经蒸馏等方法获得，经适当的贮存和分配使用水点出水，符合药典注射用水的要求；1.2 水的净化技术——前处理技术目的：去除原水中的悬浮物、胶体、微生物去除原水中过高的浊度和硬度物理方法：澄清、砂滤、活性炭吸附、微滤等化学方法：加药杀菌，混凝，络合，离子交换（软化）等电化学方法：电凝聚1.2 水的净化技术——脱盐技术视含盐量用电渗析、离子交换、反渗透技术除盐，或三者的不同组合。反渗透除脱盐外，还能去除大部分微生物、胶体。RO 设备1.3 水的净化技术——后处理技术EDI, 紫外杀菌，臭氧杀菌，微孔过预处理PRE-TREATMENT DIAGRAM Dual/Multi Media Filter 介质过滤Cartridge Filter 过滤器USP 纯水PURIFIED WATERAlternative Systems #1 and #2 USP 纯水PURIFIED WATERAlternative Systems #3 and #4 典型流程TYPICAL PHARMACEUTICAL PROCESS WATER TYPES 技术参数Parameter Range 设计参数：设计者规定的参数的精度范围。如电导0.5μs/cm 。正常操作参数：生产者/操作者的实际正常运行参数。如电导1.0μs/cm 。最大可允许参数：生产者/操作者最大可允许的参数。如电导1.3μs/cm 。2. 纯水/注射用水制备的设计要求。 2.1 一般原则以水源水质特性及用水要求为依据应考虑源水一年甚至数年的水质数据选用适当的，经济的技术手段，并非运用上述所有处理技术2.2 预处理设计要求（一）预处理设备可据水质情况配备水源中悬浮物含量较高需设置砂滤（多介质）水源中硬度高，需增加软化工序水源中有机物含量较高，需增加凝聚，活性炭吸附水源中氯离子较高，为防止对后工序离子交换，反渗透的影响，需加氧化－还原处理（通常加NaHSO3 ）水源中CO2 含量高时，需采用脱气装置水源中细菌较多，需采用加氯或臭氧，或紫外灭菌2.2 预处理设计要求（二）若选用多介质过滤器和软化器，则要求有反洗或再生功能，食盐的装卸方便，盐水配制、贮存、输送须防腐。若选用活性碳过滤器，要求设有机物存放地，并有反洗，消毒功能。2.3 脱盐过程及其后处理设计要求1 去离子器，应在线再生；酸、碱的装卸、贮存、输送所需罐、泵、管材、阀门、计量仪表须防腐；若采用反渗透装置，其进口处须装保安过滤器材５或是3 ；通过混床的直接入纯水罐前，应设微孔过滤器，以防细小树脂流入，过滤器应配有压差表；通过混合床的纯水须保持循环，使水质稳定，循环管线应设电导仪（手动／自动记录）；2.3 脱盐过程及其后处理设计要求2 紫外灯灭菌的光强随时间衰减，应有光强度检测或时间记录仪，以便定期清洗或更换紫外灯管；阴、阳混床及反渗透装置，EＤＩ，应设有定期反洗装置前处理阶段管材多选用ＡBＳ工程塑料等耐压，耐腐蚀材料在反渗透高压泵后，多选用不锈钢材2.4 注射用水系统设计要求蒸馏水机的设计要求A.	 材质：316L 不锈钢材料，电抛光并钝化处理	B.	 焊接	C.	 控制	D.	 冷凝器	E.	 排气3. 纯水/注射用水贮存及分配系统设计3.1 纯水/注射用水贮存及分配系统设计的重要原则尽量使用新鲜制备的水:贮罐与用水量相匹配流水不腐：保持循环，雷诺数大于4000 储管和运输管道无死角和盲管：无盲管—3D 规则无球阀无玻璃液位计管壁光滑----- 贮罐/管道宜用不锈钢材，最好用316L 。一个输送泵进入储罐的空气经过过滤：贮罐须安装0.2 疏水性呼吸器设有消毒/灭菌装置：贮罐/管道须有灭菌、消毒接口，若采用蒸汽灭菌，应设置足够的疏水器3.2 纯水/注射用水的贮存，分配系统的设计要求1 A.	316L 不锈钢制作，内壁电抛光并钝化处理。B.	 贮水罐安装0.2 疏水性的过滤器。C.	 采用蒸汽消毒时，设有足够蒸汽接口和疏水器相应的湿度、压力表；疏水器的选型要适应压力和凝水流量。D.	 应设加热夹套，或回路上安装加热器以保持水温。E.	 贮罐内维持一定的压力，并设有安全排放阀，必要时，可有隋性气体维持正压，以预防输送泵吸口发生气蚀。F.	 输送泵耐受高温，并选择机械密封，为保持管路稳定的压力，泵的性能曲线中扬程随流量变化应较小。电机功率应足够大。泵的润滑剂采用纯化水本身。管路采用热熔或氩弧焊接连接，或者采用卫生夹水分段连接，两段连续的管壁差不大于0.5mm 。3.2 注射用水的贮存、分配系统的设计要求２I.	 管路上有一定的倾斜度，便于排放存水。J.	 用蒸汽灭菌时，管线上应设有足够