药剂学 中国药科大学药学院药剂学教研室1. 掌握：（1）重要概念与常用术语（2）常用剂型的定义、特点、质量要求（3）典型剂型的制备（4）制剂的常用辅料、处方设计（5）新技术与新剂型的概念（6）影响制剂稳定性因素及常用稳定化措施（7）生物药剂学及药物动力学的主要内容（8）药物制剂的配伍与相互作用2. 熟悉（1）制剂的基本理论（2）一般剂型的制备（3）制剂的包装和贮存3. 了解（1）药剂学的任务和发展（2）制剂中的常用设备第一章绪论一、药剂学基本概念1 、制剂和剂型的概念剂型：适应治疗或预防的需要而制备药物应用形式　　　　（某一品种可以制成不同的剂型）　制剂：根据标准，制备的药物应用形式的具体品种　　　　（某一剂型中含有不同的具体品种）2 、方剂和调剂学的概念3 、药剂学的概念研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用的综合性技术科学。二、药物剂型概论1 、剂型的重要性1) 改变作用性质、作用速度；2) 降低（或消除）毒副作用；3) 提高靶向性、影响疗效；4) 提高药物稳定性 2 、剂型分类1 ）按给药途径（临床）胃肠道非胃肠道（注射、呼吸道、皮肤、粘膜、腔道）2 ）按分散系统（研究）按药物粒子大小（分散度）排序：低分子溶液<高分子溶液<胶体溶液<乳剂<混悬剂<固体制剂气体分散型（溶液、乳剂、混悬剂）3 ）按形态（大众化）固、液、气、半固体（本药剂学为综合分类）三、药剂学的任务1 ）基本理论的研究；2 ）六个研发：新剂型；新辅料；新设备；中药；生物技术制剂；医药新技术。四、药剂学的分支学科1 ）物理药剂学2 ）工业药剂学3 ）生物药剂学4 ）药物动力学5 ）临床药学五、药剂学的发展六、药典与处方简介 １、药典１）药典的概念：一个国家收载药品标准、规格的法典２）药典的特点A 、权威编辑出版；B 、政府执行，有法律约束力；C 、收载药品-------- 疗效确切、副作用小、质量稳定（制剂3要素）；并且明确质标；D 、反映医药科技与生产的水平。３）中国药典的主要构成凡例（总说明）正文（主要内容）附录（制剂通则和通用检查方法）（制剂通则：剂型的概念、一般标准、常规检查方法等）２、处方处方的概念　　　　医疗和生产部门用于药剂调剂的重要书面文件。　　类型法定处方：药典、部标、国标收载的，有法律约束力；协定处方：根据本医院或本地区需要制定，医院药剂科用于常用药物大量配置和贮存；医师处方：医师对个别病人用药的书面文件，具有法律、技术、经济意义；第二章液体制剂一、概述（一）概念、特点、分类和质量要求1. 概念：药物分散于适宜介质→液体型制剂（内、外用）2. 特点:(1) 分散度大、吸收快,作用迅速; (2) 给药途径广,可内服也可外用; (3) 易于分剂量,服用方便; (4) 能减少某些药物对胃肠道的刺激性; (5) 可提高药物的生物利用度; 不足:(1) 稳定性差; (2) 携带、运输和贮存不方便; (3) 水性液体易霉变; (4) 非均匀性液体易分层或沉淀。3. 质量要求(1) 均相液体应澄明；非均相应粒子均匀；(2) 浓度准确;(3) 口服应外观口感好；外用应无刺激、过敏等;(4) 应具有一定的防腐力,保存和使用过程中不应发生霉变;(5) 包装容器适宜. 4. 分类：(1) 按分散系统分类溶液（低、高分子）<溶胶<乳剂<混悬剂（粒子）↘均相液体↘非均相液体且低分子溶液剂也称溶液剂溶胶剂又称疏水胶体溶液(2) 按给药途径：口服、外用（皮肤、五官科、腔道等）溶剂的作用和条件1. 溶剂（溶解药物、提高稳定性、增加溶解度）1: 作用:溶解和分散药物(液体制剂的溶剂,对溶液剂来说可为溶剂,对非均相液体制剂来说作为分散介质) 2: 条件;(1) 对药物具有较好的溶解性和分散性; (2) 化学性质稳定,不与药物或附加剂发生反应, (3) 不影响药效的发挥和含量测定; (4) 毒性小、无刺激性、无不适的臭味。药物+液体分散介质附加剂液体制剂（基本组成）防腐、着色、调味剂均相：溶液剂=基本组成+ 增溶剂+稳定剂助溶剂潜溶剂非均相：混悬剂=基本组成+助悬、絮凝、润湿剂乳剂=基本组成+乳化剂二、液体制剂的溶剂和附加剂液体制剂常用的附加剂1 ：增溶剂：具有增溶能力的表面活性剂。被增溶的物质称为增溶质。增溶是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中增加溶解度并形成溶液的过程。常用的增溶剂为：聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类2 ：助溶剂：指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子间的络合物、复盐或缔合物，以增加药物在溶剂（主要是水）中的S。这第三种物质就是助溶剂。多为低分子化合物（不是表面活性剂），与药物形成络合物。3 ：潜溶剂：在混合溶剂中各溶剂达到某一比例时，药物的S出现极大值，这种现象称潜溶。与水形成潜溶剂的有：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。4：防腐剂：（1）防腐措施：防止污染（处方和工艺、环境和人员、贮存和使用）（2）加抑菌剂a: 对羟基苯甲酸酯类：亦称尼泊金类。抑菌作用随烷基C数增加而增加，但S则减小，丁>丙>乙>甲酯，丁酯的抗菌力最强，S却最小；混合使用有协同作用；b: 苯甲酸及盐：分子型作用强，通常在酸性条件下使用效果好，最适PH 是4，PH 增加，抑菌作用降低；常与羟苯酯合用（防霉、发酵），苯甲酸0.25% 和尼泊金0.05%--0.1% 联合应用防止发霉和发酵最为理想；c: 山梨酸及其盐：本品的防腐作用是未解离的分子，在PH4 水溶液中效果较好；d 苯扎溴铵:（新洁尔灭）：为阳离子表面活性剂；e: 醋酸氯己定: （醋酸洗必泰）广谱杀菌剂f: 其他防腐剂：挥发油等5 ：矫味剂（矫苦、咸味）甜味剂：天然（甜菊苷）和合成（糖精钠）；糖和无糖（甜菊苷、阿司帕坦--- 蛋白糖/糖尿病/肥胖患者，糖精钠、甘露糖、甘油、山梨醇等）芳香剂：改善气味胶浆剂：粘稠缓和，干扰味觉泡腾剂：将有机酸与碳酸氢钠混合后，遇水产生大量二氧化碳麻痹味蕾（对盐类的苦、涩、咸有改善）。6 ：着色剂：天然色素和人工色素7 ：其他附加剂：抗氧剂、PH 调节剂、金属离子络合剂等低分子溶液剂（必备条件：药物要有治疗所需的S）包括：溶液剂、芳香水剂、糖浆剂、酊剂、醑剂、甘油剂、涂剂等醑剂：系指挥发性药物的弄乙醇溶液。可内服或外用。凡用于制备芳香水剂的药物一般都可以制成醑剂。（溶解法，蒸馏法）甘油剂：系指药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂。（溶解法，化学发应法）涂剂：指用纱布、棉花蘸取后涂搽皮肤或口腔，喉咙黏膜的液体制剂。大多数为消毒、消炎药物的甘油溶液。酊剂：系指药物用规定浓度的乙醇浸出或溶解而制成的澄清液体制剂，亦可用流浸膏稀释制成，可供内服或外用。[酊剂的浓度除另有规定外，含有毒剧药品（药材）的酊剂，每100ml 相当于原药物10g ，其他酊剂每100ml 相当于原药物20g] 酊剂中乙醇最低浓度为30% ；酊剂久贮会发生沉淀，可过滤除去，再测定乙醇含量、有效成分含量，并调整至规定标准，仍可使用。（溶解法或稀释法、浸渍法、渗漉法）增加S的方法成盐；引入亲水基；加入助溶剂三、溶液剂、糖浆剂、芳香水剂概念、有关特点及制备方法 四、溶胶剂和高分子溶液剂概念、性质及制备方法高分子+溶剂(水、非水)——均相液体亲水性高分子溶液剂（胶浆剂）非水性高分子溶液剂溶胶的构造和性质：（1）结构：溶胶的双电层构造双电层[Fe(OH)3]m · nFeO+ (n-x)CL-x · x CL- 固体微粒本身解离或被吸引的反离子少部分发反离子扩散到溶液中吸附溶液中某种离而带有的电荷胶粒吸附层扩散层双电层之间的电位差称为ζ电位，吸附层中的反粒子越多，ζ电位就越低，反之；ζ电位越高斥力越大，可防止胶粒碰撞时发生聚结，溶胶也越稳定；ζ电位降至25mV 以下时，溶胶产生聚结不稳定性。*溶胶剂对带相反电荷的溶胶及电解质极其敏感，将带相反电荷的溶胶或电解质加入到溶胶剂，由于电荷被中和使ζ电位降低，同时减少了水化层，使溶胶剂产生聚结进而产生沉降。向溶胶剂中加入天然的或合成的亲水性高分子溶液，使溶胶剂具有亲水胶体的性质而增加稳定性，这种胶体称为保护胶体。亲水性高分子溶液的胶凝性四、混悬剂概念、质量要求、稳定性、常用稳定剂及质量评价1 . 概念：难溶性固体微粒（0.5~10um ）、非均相、不稳定体系难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂.分散截肢大多是水,也可用植物油. 2. 制备条件：大剂量(药物的剂量超过了S而不能以溶液剂形式应用时)、难溶性药物、混合析出沉淀、为了使药物产生缓释不宜：剂量小的药物、毒剧药3. 物理稳定性（混悬剂主要存在此问题，混悬剂中药物微粒的分散度大，使混悬的微粒具有较高的表面自由能而处于不稳定状态，疏水性药物的混悬剂比亲水性药物存在更大的稳定性问题。）1 ）混悬粒子的沉降速度：（Stokes 定律）（注意变形）V=2r2( ρ1- ρ2) g/ 9 ηρ1 微粒的密度；ρ2 介质的密度。V越大，动力稳定性越小。增加动力稳定性的方法：①尽量↓微粒的r, 以↓V ；②↑分散介质的η，以↓ρ1- ρ2 ；所以要加入高分子助悬剂，这样在增加介质黏度的同时，也减小固体微粒和分散介质之间的密度差，同时微粒吸附助悬剂分子而增加亲水性。2 ）微粒的荷电与水化：电解质敏感，亲水性药物水化稳定作用；（a：微粒荷电产生排斥作用b水化膜存在，阻止微粒间的聚结）3）絮凝与反絮凝：ζ电位控制在20~25mv ，恰好产生絮凝。（加入适当的电解质，使ζ电位降低，以减小微粒间电荷的排斥力，ζ电位降低到一定程度，混悬剂的微粒形成疏松的絮状聚集体，使混悬剂处于稳定状态）絮凝絮凝剂（电解质）：降低ζ电位（引力稍大于斥力）反絮凝剂（电解质）：增加ζ电位（斥力>引力）（向絮凝状态的混悬剂加入电解质，使絮凝状态变为反絮凝状态的这一过程叫反絮凝）电解质为中性，以高价离子为主因为：价数增加1，效果增加10 倍4 ）结晶增长与转型（加抑止剂：高分子材料或表面活性剂）微粒↓，溶解度↑，小→大粒子；多晶型溶解度不同5 ）分散相的浓度和温度同一分散介质中分散相的浓度增加，混悬剂的稳定性降低；温度影响更大，冷冻可破坏混悬剂的网状结构，使稳定性降低。4. 制备方法：1 ）分散（粉碎→液体介质中分散）2 ）凝聚法（物理法→药物溶液中使药物结晶、化学法→化学反应生成难溶性药物微粒）5. 常用稳定剂1 ）助悬剂:（增加分散介质粘度；微粒亲水性↑；防止结晶转型）低分子[甘油<外用>、糖浆<助悬矫味>] ；高分子（树胶、纤维素类）硅皂土（PH