中枢神经系统感染性疾病 INFECTIONS OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM 血行感染直接感染神经干逆行感染(嗜神经病毒, neurotropic virus, HSV) 一、单纯疱疹病毒性脑炎(herpes simplex virus encephalitis, HSE) HIV --- DNA 病毒I 型单纯疱疹病毒感染成人少数儿童及青年为原发性感染II 型疱疹病毒主要感染性器官可发生于任何年龄一般急性起病，也可亚急性起病有前驱症状，发热全身不适、头痛等1/4 患者有口唇疱疹史脑实质改变的表现：意识障碍、精神症状、癫痫发作、定位体征CSF ：压力正常或增高，细胞数增多CSF 病原学检查：HSV 抗原；HSV 特异性IgM 、IgG 抗体；HSV-DNA 脑组织活检：出血坏死电镜：Cowdry A 包涵体病毒分离、培养带状疱疹病毒性脑炎：胸腰部带状疱疹史、病变轻、预后好、CSF 查出该病毒抗体肠道病毒性脑炎：夏秋、病初胃肠道症状、PCR 急性播散性脑脊髓炎：感染或接种疫苗后、脑和脊髓受损巨细胞病毒性脑炎：少见、亚急性或慢性、体液、PCR 病因治疗：–无环鸟苷（阿昔洛韦）15~30mg/kg/d –刚昔洛韦疗效是阿昔洛韦的25~100 倍临床在不排除HSE 时，就应早期抗病毒免疫治疗：干扰素、转移因子、肾上腺皮质激素对症治疗：全身支持疗法：二、病毒性脑膜炎(viral meningitis) 三、其他病毒感染性脑病或脑炎 Prion Disease 是一类由具传染性的朊蛋白所致的散发性中枢神经系统变性疾病人类朊蛋白病：CJD 、Kuru 病、GSS 、FFI 、朊蛋白痴呆动物朊蛋白病：羊瘙痒病、传染性水貂脑病、麋鹿和骡鹿慢性消耗病、牛海绵状脑病朊蛋白(Prion protein, PrP)--- 既具有传染性又缺乏核酸的非病毒性致病因子一、Creutzfeldt-Jakob 病又称为皮质－纹状体－脊髓变性1 型和2型存在于散发性CJD 3 型Type-3 为医源性(iatrogenic) 4 型是新变异型-与疯牛病(MCD) 具有相似的种系特异性PrP 基因突变形成遗传性家族型CJD CSF ：14-3-3 蛋白可呈阳性血清S100 蛋白：随病情进展而持续性增高脑电图：棘慢复合波在2年内发生的进行性痴呆肌阵挛、视力障碍、小脑症状、无动性缄默4项中具2项脑电图特征性改变诊断：具备3项为很可能CJD ，仅具1、2项为可能CJD ，确诊需靠脑活检Alzheimer 病进行性核上性麻痹橄榄脑桥小脑萎缩脑囊虫病肌阵挛性癫等鉴别二、Kuru 病Kuru 病是人类发现的第一个致死性朊蛋白病，仅发生于新几内亚高原的土著居民，主要传播方式是生食感染本病的亡故亲人的肉。在Kuru 病首先发现含异常朊蛋白的淀粉样斑块，称为Kuru 斑。该病已极罕见，不赘述三、Gerstmann-Straussler-Scheinker 综合征Gerstmann-Straussler-Scheinker(GSS) 综合征是朊蛋白引起的家族性神经变性疾病，为常染色体显性遗传。病变为小脑、大脑和基底节海绵状变性，显著的淀粉样斑块沉积，合并脊髓小脑束和皮质脊髓束变性。发病年龄19~66 岁，平均40 岁，发病及进展缓慢。病初主要表现小脑性共济失调，最终合并痴呆、缓慢进展的痉挛性截瘫，脑干受累出现橄榄脑桥小脑变性症状。病程持续2~10 年。EEG 为弥散性慢波，无周期性改变。无特效治疗。四、致死性家族性失眠症致死性家族性失眠症(fatal familial insomnia, FFI) 是罕见的常染色体显性遗传病，至1998 年为止仅发现9个家系23 例FFI 病人。本病由Lugaresi(1986) 首先报告。病变特点是丘脑变性。发病年龄18~61 岁，病程7~36 个月。睡眠障碍是本病突出的早期症状，病人总睡眠时间不断地显著减少，严重者一昼夜睡眠不超过1小时，催眠药无效。本病早期征象也包括自主神经功能障碍，可出现锥体束征、小脑体征、痴呆和肌阵挛等。同一家族某些病人可出现CJD 临床表现，EEG 可见弥散性慢波，周期性异常波罕见。FFI 临床表现多变，基因型检查有助于诊断。本病无特效治疗。病原体HIV 是一种逆转录病毒(retrovirus) ，是有包膜的RNA 病毒，含RNA 依赖的DNA 聚合酶(逆转录酶)。有两种亚型，HIV-1 能引起免疫缺陷和AIDS ，呈世界性分布；HIV-2 仅在非洲西部和欧洲的非洲移民及性伴中发生，很少引起免疫缺陷和AIDS 。本病高危人群包括同性恋、杂乱性交及异性性接触、药瘾、血友病、多次输血和HIV 感染者的婴儿病毒与细胞表面CD4 受体结合，破坏CD4+ 淋巴细胞，引起机体严重细胞免疫缺陷，病毒藉胞饮或融合作用进入细胞内，细胞膜通透性改变，发生溶解坏死，使辅助性T细胞(Th) 减少和细胞免疫功能受损，导致真菌、病毒、寄生虫等病原体机会性感染，淋巴瘤发病率明显增加，肺孢子虫Carinii 导致Kaposi 肉瘤。HIV 不仅是引起免疫缺陷的嗜淋巴细胞病毒，也是危险的嗜神经病毒，尸检发现90% 的艾滋病患者可见神经系统病变。病毒通常不直接损害神经组织，可通过持续性胞内感染和免疫介导的间接损伤、受染的单个核细胞和巨噬细胞释放细胞因子、兴奋毒性氨基酸、胞内钙超载、自由基、脂质炎性介质(花生四烯酸和血小板活化因子)、HIV 基因产物如膜糖蛋白GP120 的间接细胞毒性等引起组织炎症损害。促使HIV 感染后疾病发作因素包括HIV 生物学变异、强毒力病毒株、宿主免疫机制与伴随感染相互作用，伴随感染包括巨细胞病毒、人类单纯疱疹病毒、乙型和丙型肝炎病毒、人类嗜T淋巴细胞病毒-1 型(HTLV-1) 等。HIV 脑炎病理特征是多核巨细胞形成多数神经胶质小结，遍布大脑白质、皮质和基底节，以及小脑、脑干和脊髓。死亡病例多见半卵圆中心弥漫性髓磷脂苍白和神经胶质增生。成人艾滋病常见空泡性脊髓病，胸髓后索、侧索明显白质空泡形成。全身HIV 感染引起免疫抑制，导致单纯疱疹病毒性脑炎、进行性多灶性白质脑病、新型隐球菌脑膜脑炎、弓形体病和中枢神经系统原发淋巴瘤等相应病理表现。艾滋病神经综合征可为首发症状出现，临床根据起病快慢、病程长短、病毒侵及神经系统部位、伴其他病原体感染等，分为以下三类。1 ．HIV 原发性神经系统感染HIV 急性原发性神经系统感染：初期无症状或首发症状是神经系统表现，包括：①急性可逆性脑病：表现意识模糊、记忆力减退和情感障碍；②急性化脓性脑膜炎：头痛、颈强、畏光和四肢关节疼痛，偶见皮肤斑丘疹，可见脑膜刺激征；③单发脑神经炎(如Bell 麻痹)、急性上升性或横贯性脊髓炎、炎症性神经病(Guillain-Barré 综合征) (2) HIV 慢性原发性神经系统感染包括：①AIDS 痴呆综合征：是皮质下痴呆，隐袭进展，见于约20% 的AIDS 患者；早期出现淡漠、回避社交、性欲降低、思维减慢、注意力不集中和健忘等，可见抑郁或躁狂、运动迟缓、下肢无力、共济失调和帕金森综合征等，晚期出现严重痴呆、无动性缄默、运动不能、截瘫和尿失禁等；CT 或MRI 可见皮质萎缩、脑室扩张和白质改变等；②复发性或慢性脑膜炎：表现慢性头痛、脑膜刺激征，可伴三叉、面和听神经损害，CSF 呈慢性炎性反应，HIV 培养阳性；③慢性进展性脊髓病：胸髓后索、侧索病变明显，可见脊髓白质空泡样变性(空泡样脊髓病)，表现进行性痉挛性截瘫，伴深感觉障碍、感觉性共济失调和痴呆，多在数周至数月完全依赖轮椅，少数在数年内呈无痛性进展；颇似亚急性联合变性，原位杂交或HIV 分离培养可证实；④周围神经病：可表现远端对称性多发性神经病、多数性单神经病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、感觉性共济失调性神经病、进行性多发性神经根神经病和神经节神经炎(ganglioneuritis) 等，多发性神经病最常见。HIV 引起肌病少见2 ．机会性中枢神经系统感染自广泛应用抗逆转录病毒药物以来，AIDS 患者各种机会性感染发病率降低或病情减轻。①脑弓形体病：是AIDS 常见的机会性感染，广泛应用抗弓形体药如甲氧苄啶-新诺明后已减少；病情缓慢进展，出现发热、意识模糊状态和局灶性或多灶性脑病症状体征，如脑神经麻痹或轻偏瘫、癫痫发作、头痛和脑膜刺激征等；MRI 可发现基底节一或多处大块病灶，有环形增强；PCR 可检出弓形体DNA ；确诊有赖于脑活检；②真菌感染：6%~11% 的病例可见新型隐球菌脑膜炎；③病毒感染：单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、带状疱疹病毒等引起脑膜炎、脑炎和脊髓炎，乳头多瘤空泡病毒引起进行性多灶性白质脑病；④细菌感染：分枝杆菌、李斯特菌、金黄色葡萄球菌等引起各种脑膜炎，结核性脑膜炎较多见3 ．继发性中枢神经系统肿瘤AIDS 细胞免疫功能破坏使肿瘤易感性增加，常见原发性淋巴瘤，发生率为0.6%~3% ；与弓形体病不易区分，表现意识模糊、头痛、脑神经麻痹、轻偏瘫、失语和癫痫发作等；脑脊液蛋白增高，单个核细胞轻度增多，糖含量可降低；MRI 可见单发或多发增强病灶。Kaposi 肉瘤罕见。TBM 约占全身性结核病的6% ，结核分枝杆菌感染经血播散后在软脑膜下种植，形成结核结节；结节破溃后大量结核菌进入蛛网膜下腔引起TBM 病理主要表现颅底脑膜单核细胞渗出为主，脑膜和脑表面可见结核结节，脑积水可导致脑室扩张，可有室管膜渗出或肉芽肿室管膜。动脉炎可导致脑梗死，颅底部炎症和纤维化可压迫脑神经1．常为急性或亚急性起病，慢性病程，常缺乏结核接触史。早期表现发热、头痛、呕吐和体重减轻，通常持续1~2 周。如早期未及时治疗，4~8 周时常出现脑实质损害症状，如精神萎糜、淡漠、谵妄或妄想，部分性、全身性癫痫发作或癫痫持续状态，昏睡或意识模糊；肢体瘫痪如为结核性动脉炎可引起卒中样发病，出现偏瘫、交叉瘫、四肢瘫和截瘫等；如由结核瘤或脑脊髓蛛网膜炎引起，表现类似肿瘤的慢性瘫痪2 ．体检常见颈强、Kernig 征和意识模糊状态，合并症包括脊髓蛛网膜下腔阻塞、脑积水、脑水肿引起颅内压增高，表现头痛、呕吐、视力障碍和视乳头水肿；可见眼肌麻痹、复视和轻偏瘫，严重时出现去脑强直发作或去皮质状态。3 ．老年人TBM 症状不典型，如头痛、呕吐较轻，颅内压增高症状不明显，约半数患者CSF 改变不典型。在动脉硬化基础上发生结核性动脉内膜炎引起脑梗死较多。约半数患者皮肤结核菌素试验阳性或胸部X线平片可见活动性或陈旧性结核感染证据。脑脊液压力增高可达400mmH2O 或以上，外观无色透明或微黄，静置后可有薄膜形成；单个核细胞显著增多，常为50~500×106/L ，早期可见多形核细胞增多，易误诊细菌性脑膜炎；蛋白增高，通常为1~2g/L ，脊髓蛛网膜下腔阻塞时可超过5g/L ；糖及氯化物下降，CSF 典型改变可高度提示诊断。脑脊液抗酸涂片仅少数病例阳性，CSF 结核分枝杆菌培养可确诊，但需大量脑脊液和数周时间；也可用PCR 检出。CT 可显示基底池和皮层脑膜对比增强或脑积水等。诊断根