羚锐公司工艺验证评析评析的目的通过对羚锐公司验证工作的评析，我们掌握验证的技巧和具体做法。掌握验证工作的实质：真是、细致、全面。但要靠自己亲自做、活学活用、触类旁通。实施以品种为单元GMP管理工作产品工艺验证情况汇报郑州羚锐制药股份有限公司二○○九年八月提纲一、验证试点工作进程二、利巴韦林注射液工艺验证1.验证方案2.验证实施3.偏差分析4.验证结论三、验证试点工作体会一、验证试点工作进程09年6月24日《全省药品安全监管工作座谈会》张玉新局长对工艺验证工作提出新的要求09年6月30日我公司确定为郑州市验证工作试点企业09年7月1日-30日成立验证试点领导小组，筛选试点品种，历经多次修改完善，确定验证方案一、验证试点工作进程09年8月1日-19日组织公司全体员工进行验证培训，做好验证准备09年8月20日-22日进行验证实施09年8月23日-28日进行验证结果分析、评价，撰写验证报告二、利巴韦林注射液工艺验证（一）品种概述（内容要详实）利巴韦林注射液（1ml：100mg）属抗病毒药，用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎。该产品于1993年1月经河南省卫生厅批准，已经有近17年的生产历史。2008年，该产品生产了224批，总产量17326.203万支，2009年1-7月份生产了114批，总产量9393.492 万支。该产品的产量和批次连续两年在公司的小容量注射剂中均属前三位。利巴韦林注射液（1ml：00m1g）由利巴韦林、氯化钠、注射用水组成，组方相对简单。生产工艺如下：处方：物料名称万ml用量利巴韦林1000g 氯化钠90g 药用炭15g 注射用水加至10000万ml 从上统计分析：结果表明，乙班生产的0908202批装量控制相对均一稳定，且灌封废品数较少，所以灌封收率相对较高，表明乙班灌装量的控制水平高于甲班，甲班应加强对操作人员的岗位培训，提高操作技能，强化过程监控，提高灌封收率，降低生产成本。灌封工序监控项目及监控结果（续）附表4：装量检查结果产品批号：0908211 1.08 1.09 1.08 1.09 1.10 6 1.08 1.09 1.08 1.08 1.08 5 1.08 1.09 1.09 1.08 1.08 4 1.08 1.08 1.08 1.08 1.08 3 1.09 1.08 1.08 1.09 1.09 2 1.07 1.08 1.08 1.08 1.08 1 4 1.09 1.09 1.08 1.08 1.08 6 1.09 1.09 1.08 1.08 1.07 5 1.09 1.09 1.09 1.09 1.09 4 1.07 1.09 1.09 1.09 1.08 3 1.09 1.09 1.08 1.08 1.07 2 1.10 1.10 1.08 1.08 1.07 1 3 第五次时分第四次15时30分第三次14时00分第二次12时10分第一次10时20分开机检查8时20分针头号机号装量检查结果灌封机二、利巴韦林注射液工艺验证灌封工序监控项目及监控结果（续）附表4：装量检查结果产品批号：0908211 1.09 1.10 1.10 1.09 1.10 6 1.09 1.10 1.09 1.09 1.09 5 1.08 1.09 1.08 1.08 1.09 4 1.09 1.09 1.08 1.08 1.09 3 1.08 1.08 1.09 1.08 1.08 2 1.10 1.10 1.09 1.09 1.08 1 6 1.08 1.08 1.09 1.08 1.08 6 1.08 1.08 1.09 1.09 1.10 5 1.08 1.08 1.08 1.10 1.08 4 1.09 1.09 1.09 1.09 1.09 3 1.10 1.09 1.09 1.09 1.08 2 1.10 1.09 1.09 1.09 1.08 1 5 第五次时分第四次15时30分第三次14时00分第二次12时10分第一次10时20分开机检查8时20分针头号机号装量检查结果灌封机二、利巴韦林注射液工艺验证灌封工序监控项目及监控结果（续）附表4：装量检查结果产品批号：0908211 1.07 1.08 1.08 1.08 1.08 6 1.10 1.09 1.10 1.12 1.08 5 1.09 1.09 1.08 1.08 1.08 4 1.08 1.10 1.09 1.10 1.09 3 1.08 1.09 1.09 1.10 1.09 2 1.08 1.08 1.08 1.10 1.08 1 8 1.08 1.09 1.08 1.08 1.08 6 1.08 1.07 1.08 1.08 1.08 5 1.09 1.10 1.08 1.10 1.08 4 1.08 1.10 1.08 1.08 1.09 3 1.08 1.08 1.09 1.09 1.08 2 1.08 1.08 1.08 1.08 1.08 1 7 第五次时分第四次15时30分第三次14时00分第二次12时10分第一次10时20分开机检查8时20分针头号机号装量检查结果灌封机二、利巴韦林注射液工艺验证灌封工序监控项目及监控结果（续）附表4：装量检查结果产品批号：0908211 1.08 1.08 1.08 1.08 1.09 6 1.09 1.08 1.07 1.10 1.08 5 1.10 1.08 1.07 1.09 1.09 4 1.08 1.08 1.08 1.09 1.08 3 1.08 1.08 1.08 1.08 1.08 2 1.08 1.08 1.08 1.08 1.08 1 10 1.09 1.08 1.09 1.08 1.08 6 1.10 1.09 1.09 1.10 1.08 5 1.09 1.08 1.08 1.10 1.08 4 1.08 1.09 1.09 1.08 1.08 3 1.09 1.08 1.08 1.09 1.10 2 1.09 1.08 1.10 1.09 1.10 1 9 第五次时分第四次15时30分第三次14时00分第二次12时10分第一次10时20分开机检查8时20分针头号机号装量检查结果灌封机二、利巴韦林注射液工艺验证www.book118.com 结果评价：a、本工序特殊监控指标中部分检测数据与评价标准存在偏差，应进行偏差分析，其他参数标准稳定、可控。b、三批产品的灌封收率对比存在偏差，应进行偏差分析。二、利巴韦林注射液工艺验证5.4 灭菌工序www.book118.com 因素分析本工序主要控制参数有：a. 设定灭菌温度、b. 设定灭菌时间、c. 预热时间、d. 最大载量、e. 装载方式以上参数，灭菌温度、灭菌时间为批准的工艺参数；预热时间、最大载量、装载方式为经验总结，生产一直沿用，未做过修订。二、利巴韦林注射液工艺验证5.4 灭菌工序www.book118.com 因素分析在实施以品种为单元的GMP管理工作中，通过自查发现，因灭菌过程中灭菌柜存在相对的冷点和热点，冷点影响产品灭菌效果，热点影响产品理化性质，而现检验用样品的取样方法多为随机取样，可能存在质量隐患。本次验证一方面欲通过对灭菌工序主要控制参数的监控，判断参数标准的可控性，另一方面增加冷点处产品的无菌检查，增加产品冷点和热点处理化性质的对比检查，以分析灭菌过程对产品质量的影响，判断是否需修订检验用样品的取样规程。二、利巴韦林注射液工艺验证www.book118.com验证记录灭菌工序监控项目及监控结果1 灭菌时间：30分钟灭菌时间：30分钟灭菌时间：30分钟进汽温度100.6℃进汽温度100.6℃进汽温度100.6℃停汽温度100.9℃停汽温度100.9℃停汽温度100.9℃计时温度100.0℃第五锅计时温度100.0℃第五锅计时温度100.0℃第五锅灭菌时间：30分钟灭菌时间：30分钟灭菌时间：30分钟进汽温度100.6℃进汽温度100.6℃进汽温度100.6℃停汽温度100.9℃停汽温度100.9℃停汽温度100.9℃计时温度100.0℃第四锅计时温度100.0℃第四锅计时温度100.0℃第四锅灭菌时间：30分钟灭菌时间：30分钟灭菌时间：30分钟进汽温度100.6℃进汽温度100.6℃进汽温度100.6℃停汽温度100.9℃停汽温度100.9℃停汽温度100.9℃计时温度100.0℃第三锅计时温度100.0℃第三锅计时温度100.0℃第三锅灭菌时间：30分钟灭菌时间：30分钟灭菌时间：30分钟进汽温度100.6℃进汽温度100.6℃进汽温度100.6℃停汽温度100.9℃停汽温度100.9℃停汽温度100.9℃计时温度100.0℃第二锅计时温度100.0℃第二锅计时温度100.0℃第二锅灭菌时间：30分钟灭菌时间：30分钟灭菌时间：30分钟进汽温度100.6℃进汽温度100.6℃进汽温度100.6℃停汽温度100.9℃停汽温度100.9℃停汽温度100.9℃计时温度100.0℃第一锅计时温度100.0℃第一锅计时温度100.0℃第一锅灭菌计时温度100.0℃停止进汽温度100.9℃启动进汽温度100.6℃灭菌时间：30分钟车间质检员在每锅产品灭菌前查看程序设定。设定灭菌温度和灭菌时间7盘×10层+4盘×2架第五锅7盘×11层+2盘×2架第五锅7盘×10层+5盘×2架第五锅正常装载第四锅7盘×8层+4盘×2架第四锅7盘×8层+4盘×2架第四锅正常装载第三锅正常装载第三锅正常装载第三锅7盘×11层+3盘×2架第二锅正常装载第二锅正常装载第二锅7盘×10层×2架第一锅正常装载第一锅正常装载第一锅分别放入2个专门设计的不锈钢架子里，每个不锈钢架子装13层；1～12层按横排4盘，纵排3盘排列。第13层（最上层）纵排6盘排列，合计90盘。2个不锈钢架子共计180盘若不够180盘，按横排4盘，纵排3盘排列，最上层不够6盘的，摆齐即可。车间质检员在每锅产品装锅前查看装载方式0908211 0908202 0908201 结果认可标准评价方法监控项目二、利巴韦林注射液工艺验证148盘第五锅158盘第五锅150盘第五锅180盘第四锅120盘第四锅120盘第四锅180盘第三锅180盘第三锅180盘第三锅160盘第二锅180盘第二锅180盘第二锅140盘第一锅180盘第一锅180盘第一锅最大装载量180盘车间质检员在每锅产品装锅前清查盘数最大载量100.5～101.3℃第五锅100.6～101.4℃第五锅100.6～101.1℃第五锅100.6～101.1℃第四锅100.6～101.6℃第四锅100.7～101.3℃第四锅100.6～101.2℃第三锅100.6～101.4℃第三锅100.6～101.3℃第三锅101.0～101.2℃第二锅100.6～101.5℃第二锅100.6～101.2℃第二锅100.6～101.2℃第一锅100.7～101.6℃第一锅100.6～101.2℃第一锅100.5～102.0℃查看记录仪及图谱实际灭菌温度18分钟第五锅15分钟第五锅14分钟第五锅17分钟第四锅14分钟第四锅13分钟第四锅19分钟第三锅16分钟第三锅16分钟第三锅17分钟第二锅16分钟第二锅16分钟第二锅18分钟第一锅18分钟第一锅19分钟第一锅10～15分钟查看记录仪及图谱预热时间0908211 0908202 0908201 结果认可标准评价方法监控项目灭菌工序监控项目及监控结果2 二、利巴韦林注射液工艺验证灭菌工序半成品质量评价结果98.6% 98.3% 96.2% 下层98.3% 98.5% 96.6% 92.0～108.0% 上层含量0.07% 0.08% 0.13% 下层0.08% 0.08% 0.12% 应符合规定上层有关物质4.9 5.12 5.01 下层4.91 5.09 5.03 4.0～6.0 上层pH 无色澄明的液体无色澄明的液体无色澄明的液体下层无色澄明的液体无色澄明的液体无色澄明的液体无色澄明的液体在第一锅最上层和最下层每盘随机各抽取10支，由化学检验室分别对上层和下层的样品进行性状、pH值、有关物质及含量检查。上层性状第六锅第五锅第四锅第三锅第二锅应符合规定每锅次在最下层每盘随机各抽取10支，由生物检验室按无菌检查法进行无菌检查。第一锅无菌检查0908211 0908202 0908201 结果认可标准取样及检验方法检验项目二、利巴韦林注射液工艺验证www.book118.com 结果评价a、本工序各参数的监控结果表明，除灭菌预热时间外，其他参数标准稳定、可控。b、灭菌过程中的相对冷点和热点对产品的理化检验无显著性差异。c、部分灭菌锅次中，灭菌预热时间与评价标准存在偏差，应进行偏差分析。二、利巴韦林注射液工艺验证www.book118.com因素分析本工序主要监控参数有：灯检合格品的漏检率；灯检合格品的漏检率