第15 章细胞信息转导细胞通讯（cell communication ）是体内一部分细胞发出信号，另一部分细胞（target cell ）接收信号并将其转变为细胞功能变化的过程。细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应的全过程称为信号转导（signal transduction ）。第一节细胞信号转导概述一、细胞外化学信号有可溶性和膜结合型两种形式生物体可感受任何物理、化学和生物学刺激信号，但最终通过换能途径将各类信号转换为细胞可直接感受的化学信号（chemical signaling ）。化学信号可以是可溶性的，也可以是膜结合形式的。（一）可溶性分子信号作用距离不等（二）细胞表面分子也是重要的细胞外信号细胞通过细胞膜表面的蛋白质、糖蛋白、蛋白聚糖与相邻细胞的膜表面分子特异性地识别和相互作用。属于这一类通讯的有：相邻细胞间粘附因子的相互作用、T淋巴细胞与B淋巴细胞表面分子的相互作用等。二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号受体（receptor ）是细胞膜上或细胞内能识别外源化学信号并与之结合的成分，其化学本质是蛋白质，个别糖脂。受体的作用：　一是识别外源信号分子，即配体（ligand ）；　二是转换配体信号，使之成为细胞内分子可识别的信号，并传递至其他分子引起细胞应答。可逆性（二）受体既可以位于细胞膜也可以位于细胞内受体按照其在细胞内的位置分为：三、信号分子结构、含量和分布变化是信号转导网络工作的基础膜受体介导的信号向细胞内，尤其是细胞核的转导过程需要多种分子参与，形成复杂的信号转导网络系统。构成这一网络系统的是一些蛋白质分子（信号转导分子，signal transducer ）和小分子活性物质（第二信使，second messenger ）。(一）环核苷酸是重要的细胞内第二信使目前已知的细胞内环核苷酸类第二信使有cAMP 和cGMP 两种。1．核苷酸环化酶催化cAMP 和cGMP 生成2．细胞中存在多种催化环核苷酸水解的磷酸二酯酶细胞内有水解cAMP 和cGMP 的磷酸二酯酶（phosphodiesterase ，PDE ）；PDE 对cAMP 和cGMP 的水解具有相对特异性；如，PDE2 可水解cGMP 和cAMP ，cAMP 特异性PDE 有PDE3 和PDE4 。蛋白激酶G是cGMP 的靶分子cGMP 作用于cGMP 依赖性蛋白激酶（cGMP-dependent protein kinase ，cGPK ），即蛋白激酶G（protein kinase G ，PKG ）。4．蛋白激酶不是cAMP 和cGMP 的唯一靶分子一些离子通道也可以直接受cAMP 或cGMP 的别构调节。（二）脂类也可作为胞内第二信使具有第二信使特征的脂类衍生物: 磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂类第二信使生成催化这些信使生成的酶有两类：2．脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子脂类第二信使作用于靶分子，引起靶分子的构象变化。第二信使种类、靶分子不同，构象改变后的效应也不同。IP3 的靶分子是钙离子通道IP3 为水溶性，生成后从细胞质膜扩散至细胞质中，与内质网或肌质网膜上的IP3 受体结合。淋巴细胞和嗅觉细胞DAG 和钙离子的靶分子是蛋白激酶C 蛋白激酶C（protein kinase C ，PKC ），属于丝/苏氨酸蛋白激酶，广泛参与细胞的各项生理活动。（三）钙离子可以激活信号转导有关的酶类1．钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征导致胞液游离Ca2+ 浓度升高的反应有两种：2．钙离子的信号功能主要是通过钙调蛋白实现钙调蛋白（calmodulin ，CaM ）可看作是细胞内Ca2+ 的受体。CaM 发生构象变化后，作用于Ca 2+/CaM- 依赖性激酶（CaM-K ）。（四）NO 的信使功能与cGMP 相关NO 的生理调节作用主要通过激活鸟苷酸环化酶、ADP- 核糖转移酶和环氧化酶完成。二、蛋白质作为细胞内信号转导分子蛋白质分子作为信号转导分子转换和传递信号的原理是发生构象变化。（一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信号通路开关分子蛋白激酶（protein kinase ）与蛋白磷酸酶（protein phosphatase ）催化蛋白质的可逆性磷酸化修饰。蛋白质的磷酸化与去磷酸化是控制信号转导分子活性的最主要方式。磷酸化修饰可能提高酶分子的活性，也可能降低其活性，取决于酶的构象变化是否有利于酶的作用。蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶蛋白激酶是催化ATP γ- 磷酸基转移至靶蛋白的特定氨基酸残基上的一大类酶。MAPK 级联激活是多种信号通路的中心丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK ）属于蛋白丝/苏氨酸激酶类，是接收膜受体转换与传递的信号并将其带入细胞核内的一类重要分子，在多种受体信号传递途径中均具有关键性作用。ERK 途径包括Raf-MEK-MAPK 级联反应ERK 亚家族包括ERK1 、ERK2 和ERK3 等。ERK 的级联激活过程：蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号蛋白质酪氨酸激酶（Protein Tyrosine kinase ，PTK ）催化蛋白质分子中的酪氨酸残基磷酸化。（二）G蛋白的GTP/GDP 结合状态决定信号通路的开关鸟苷酸结合蛋白（guanine nucleotide binding protein ，G protein ）简称G蛋白，亦称GTP 结合蛋白，是一类信号转导分子，在各种细胞信号转导途径中转导信号给不同的效应蛋白。G 蛋白结合的核苷酸为GTP 时为活化形式，作用于下游分子使相应信号途径开放；当结合的GTP 水解为GDP 时则回到非活化状态，使信号途径关闭。G蛋白主要有两大类：G蛋白通过G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors ，GPCRs ）与各种下游效应分子，如离子通道、腺苷酸环化酶、PLC 联系，调节各种细胞功能。重要的信号转导分子低分子质量G蛋白低分子量G蛋白（21kD ），它们在多种细胞信号转导途径中亦具有开关作用。Ras 是第一个被发现的小G蛋白，因此这类蛋白质被称为Ras 家族，因为它们均由一个GTP 酶结构域构成，故又称Ras 样GTP 酶。（三）蛋白相互作用结构域介导信号通路中蛋白质的相互作用蛋白质相互作用结构域是形成复合物的基础信号转导通路形成要求信号转导分子之间可特异性地相互识别和结合，即蛋白质-蛋白质相互作用，这是由信号转导分子中存在的一些特殊结构域介导的。这些结构域被称为蛋白相互作用结构域（protein interaction domain ）。第三节各种受体介导的基本信号转导通路Signal Pathways Mediated by Different Receptors 二、离子通道型膜受体是化学信号与电信号转换器离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体，它们的开放或关闭直接受化学配体的控制，被称为配体-门控受体通道（ligand-gated receptor channel ）。配体主要为神经递质。乙酰胆碱受体结构离子通道受体信号转导的最终作用是导致了细胞膜电位改变，即通过将化学信号转变成为电信号而影响细胞功能的。离子通道型受体可以是阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体；也可以是阴离子通道，如甘氨酸和γ- 氨基丁酸的受体。三、G蛋白偶联受体通过G蛋白-第二信使-靶分子发挥作用G蛋白偶联受体（GPCR ）得名于这类受体的细胞内部分总是与异源三聚体G蛋白结合，受体信号转导的第一步反应都是活化G蛋白。GPCR 是七跨膜受体（serpentine receptor ）（一）G蛋白的活化启动信号转导信号转导途径的基本模式：G蛋白循环（二）G蛋白偶联受体通过G蛋白-第二信使-靶分子发挥作用活化的G蛋白的α亚基主要作用于生成或水解细胞内第二信使的酶，如AC 、PLC 等效应分子（effector ），改变它们的活性，从而改变细胞内第二信使的浓度。可以激活AC 的G蛋白的亚基称为s（s 代表stimulate ）；反之，称为i（i代表inhibit ）。（三）胰高血糖素受体通过AC-cAMP-PKA 通路转导信号（四）血管紧张素II 受体通过PLC-IP3/DAG-PKC 通路介导信号转导血管紧张素II （Angiotensin II ）受体亦属于G蛋白偶联受体，但是偶联的G蛋白的亚基为q，通过PLC-IP3/DAG-PKC 通路发挥效应。此外，由于G蛋白亚型的不同，形成多种其他通路和效应，如PDE-cGMP-Na+ 通道信号转导通路、PLC-IP3-Ca2+/CaM-PK 信号转导通路等。四、单跨膜受体依赖酶的催化作用传递信号酶偶联受体指那些自身具有酶活性，或者自身没有酶活性，但与酶分子结合存在的一类受体。这些受体大多为只有1个跨膜区段的糖蛋白，亦称为单跨膜受体。酶偶联受体种类繁多，但是以具有PTK 活性和与PTK 偶联的受体居多。（一）Ras→MAPK 途径是EGFR 的主要信号通路表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR ）是一个典型的受体型PTK 。Ras→MAPK 途径是EGFR 的主要信号通路之一。EGFR 介导的信号转导过程（二）JAK-STAT 通路转导白细胞介素受体信号大部分白细胞介素（interlukin, IL ）受体属于酶偶联受体。影响细胞可以对外源信息做出特异性反应的因素包括：细胞间信息分子的浓度、相应受体的分布与含量、细胞内信号转导分子的种类和含量等。不同组织可以以不同的方式使用同一信号转导分子，但是相互作用的分子可以不同，蛋白激酶的底物也可能不一样，从而导致输出信号的差别。激素反应元件举例5’AGGTCATGACCT 3’3’TCCAGTACTGGA 5’甲状腺素5’AGGTCAXXXTGACCT 3’3’TCCAGTXXXACTGGA 5’雌激素5’AGAACAXXXTGTTCT 3’3’TCTTGTXXXACAAGA 5’肾上腺皮质激素受体所识别的DNA 特征序列激素举例乙酰胆碱受体的结构与其功能乙酰胆碱结合部位离子通道顶部观侧面观乙酰胆碱受体功能模式图配体+受体＋G蛋白效应分子第二信使靶分子生物学效应Na+ 通道关闭cGMP↓cGMP-PDE 活性↑at PKC 活化↑Ca2+ 、IP3 、DAG↑PLC 活化↑aq PKA 活性↓cAMP↓AC 活化↓ai PKA 活性↑cAMP↑AC 活化↑as 靶分子细胞内信使效应分子G 种类哺乳动物细胞中的G 亚基种类及效应味觉分子促黄体激素生长激素抑制素组织胺（H2 受体）5-HT （1a ）、5-HT （2）胰高血糖素前列腺素E1,E2 肾上腺素甲状旁腺素多巴胺嗅觉分子促肾上腺皮质激素释放激素促黑素(MSH) 促肾上腺皮质激素利用AC-cAMP-PKA 转导信号的部分化学信号组织胺[H1 受体] 促性腺激素释放激素(GRH) 血管紧张素II 后叶加压素-抗利尿激素谷氨酸肾上腺能激动剂促甲状腺激素释放激素(TRH) 促胃泌激素释放肽ATP 5-HT （1c ）光(果蝇) 乙酰胆碱[M1] 利用PLC-IP3/DG-PKC 转导信号的部分化学信号心钠素受体等受体型鸟苷酸环化酶receptors guanylate cyclase (RGCs) 转化生长因子受体、骨形成蛋白受体等受体型蛋白丝/苏氨酸激酶receptors serine/threonine kinase (RSTK) CD45 受体型蛋白酪氨酸磷酸酶receptors tyrosine phosphatase (RTPs) 干扰素受体、白细胞介素受体、T细胞抗原受体等蛋白酪氨酸激酶偶联受体tyrosine kinase-coupled receptors (TKCRs) 表皮生