细胞分化Cell differentiation 细胞分化特点稳定性全能性去分化转分化 第一节、细胞分化的基本概念二、管家基因（house keeping gene ） 对维持细胞生命活动所必须的, 在各种细胞中都处于活动状态的基因称为管家基因。奢侈基因(luxury gene) 在各种组织中有选择性表达的基因，与各种分化细胞的特殊性状有直接关系，但丧失这些基因对细胞的生存并无直接影响，这些基因称为奢侈基因。三、已分化细胞的全能性在胚胎发育中, 一部分细胞或组织对临近的细胞或组织产生影响, 并决定其分化方向的作用。细胞分化的基因表达及调控细胞分化的实质就是特异性基因被选择性表达的结果。细胞基因表达调控染色体水平的调控转录水平的调控转录后水平的调控翻译水平的调控DNA 甲基化的作用当DNA 处于高水平甲基化状态时，基因表达就受到抑制。因此越活跃的基因，甲基化的程度越低；越不活跃的基因甲基化的程度越高。组蛋白的乙酰化去乙酰化 DNA 甲基化抑制基因转录干细胞( stem cell) 胚胎干细胞( ES) 具有分化为机体任何一种组织器官的潜能。如囊胚期内细胞团中的细胞。全能细胞( Totipotent cell) 一个具有能够表达其基因组中任何一种基因，并能分化出该生物体内任何一种类型细胞，进而发育成为完整个体能力的细胞。多能细胞( pluripotent cell)  从原肠胚细胞排列成三胚层后，各胚层细胞在发育潜能上开始出现一定的局限性，各胚层只倾向于本胚层的组织器官，但仍具有发育为多种表型细胞的能力。胚胎细胞分化的潜能与决定胚胎细胞分化的潜能与决定按分化潜能的大小,干细胞可分为三类: 全能干细胞:具有形成完整个体的分化潜能。多能干细胞:增殖,分化产生定向干细胞。定向干细胞是各系的母细胞,由他再分化产生分化细胞。专能干细胞:分裂产生的子细胞只能分化　　　　　为单一类型的细胞。受精卵各器官细胞全能细胞多能细胞单能细胞各胚层细胞专一蛋白质合成的转录调节β链δ链ε链ξ链γ链α链11 号16 号人体发育过程中血红蛋白基因激活顺序β链δ链ε链ξ链γ链α链11 号16 号人体发育过程中血红蛋白基因激活顺序胚胎中的β链δ链ε链ξ链γ链α链11 号16 号人体发育过程中血红蛋白基因激活顺序胎儿的β链δ链ε链ξ链γ链α链11 号16 号人体发育过程中血红蛋白基因激活顺序成体中少量β链δ链ε链ξ链γ链α链11 号16 号人体发育过程中血红蛋白基因激活顺序成体中少量成体中主要成分染色质结构对基因转录影响DNase 敏感性甲基化乙酰化染色质环Dnase I 敏感性转录状态活化染色质结构散Dnase I 敏感Dnase I 敏感性活化基因发现DNA 甲基化不解旋转录因子不结合抑制转录组蛋白乙酰化促使基因转录 顺式作用元件和反式作用因子顺式作用元件核心启动子TATAbox 	 	 上游启动子CAAT box  	 增强子反式作用因子	通用 TBP	 特异性调控GATA	 反式元件结合顺式作用元件结合反式作用因子TATA box 和TBP TATA box 和TBP 	细胞基因表达调控第三节染色体水平的调控转录水平的调控转录后水平的调控翻译水平的调控细胞基因表达调控第三节染色体水平的调控转录水平的调控转录后水平的调控翻译水平的调控翻译水平的调控小分子RNA 调控RNA 翻译调控mRNA 结构RNA 降解降解方式 缩短poly A 	 移帽非编码区改变 从两端降解.  mRNAs 寿命: 30 min to 20  RNA 翻译及mRNA 结构小分子RNA 调控	反义RNA 调控干扰RNAi 双链RNA 切块酶（Dicer）形成诱导沉默复合物降解RNA Andrew Fire Criag Mello RISC:RNA induced Silencing complexes RNA 干扰是指外源双链RNA 进入细胞以后引起的与其同源mRNA 特异性降解的现象第一节、细胞分化的概念第三节、细胞基因表达调控第二节、细胞分化的机制第五节、细胞分化与医学第四节、干细胞第十四章细胞分化是一类具有自我更新和分化潜能的细胞，在一定条件下，可以分化为多种功能细胞。胚胎干细胞成体干细胞干细胞终末分化细胞干细胞分裂产生子细胞的选择途径保持未分化自我更新无限繁殖多向分化Martin Evans Mario Capacchi Oliver Smithes 由胚胎干细胞（ESC）制造嵌合鼠成体干细胞机体组织中保留的一部分比较原始的细胞,一旦机体需要,这些细胞便可按发育途径,先分裂后分化,产生分化细胞。角蛋白角质化细胞颗粒细胞棘细胞基底细胞基膜真皮外界迁移细胞干细胞分裂中的干细胞核解体表皮层哺乳动物皮肤剖面图（示干细胞）( b) 哺乳动物表皮增殖单位迁移细胞分裂中的干细胞( a) 皮肤剖面Osamu Shimomura GFP wonderful tool for stem cell Martin chalfie Rodge Y Tsien GFP wonderful tool for stem cell 果蝇、家蚕等实验动物的研究：卵受精后，首先表达的是母体基因；母体基因的产物是转录因子，沿胚的前后轴形成浓度梯度，决定胚的前后位置和头尾区域；控制其它基因的表达：母体基因→间隙基因→成对基因→体节极性基因→同源异形基因（homeotic gene，Hox）第二节、细胞分化的机制内部细胞决定和细胞记忆		核质相互作用外部胞外信号分子的影响		细胞微环境位置效应		环境与性别决定第十四章细胞分化遗传物质存在于细胞核、遗传物质决定着生物的性状。核内基因组的选择性表达，指导细胞质中合成特异的蛋白质，是细胞分化的基础。细胞核对细胞质的作用第二节、细胞分化的机制内部细胞决定和细胞记忆		核质相互作用外部胞外信号分子的影响		细胞微环境位置效应		环境与性别决定第十四章细胞分化胚胎诱导(embryonic induction) 产生影响的一部分细胞或组织称为诱导者(inductor) 接受影响而进行分化的细胞或组织称为反应细胞或反应组织(reacting cell or tissues) 胚胎诱导---细胞间的相互作用例子：三级诱导脊索可诱导其顶部的外胚层发育成神经板，神经沟和神经管；视胞可诱导其外面的外胚层形成晶体，而晶体又可诱导外胚层形成角膜。外胚层脊索中胚层三级诱导示意图神经板三级诱导示意图神经管前脑三级诱导示意图视杯虹膜视网膜三级诱导示意图三级诱导示意图晶状体三级诱导示意图角膜三级诱导示意图晶状体诱导过程鸡胚胎眼球的放大照片脊索中胚层神经板神经管前脑视杯虹膜视网膜外胚层1 外胚层晶状体脊索中胚层神经板神经管前脑1 2 视杯虹膜视网膜外胚层外胚层晶状体脊索中胚层神经板神经管前脑外胚层角膜1 2 3 视杯虹膜视网膜外胚层诱导中的信号分子成纤维细胞生长因子转化生长因子hedgehog, Wnt, Juxtacrine 家族第二节、细胞分化的机制内部细胞决定和细胞记忆		核质相互作用外部胞外信号分子的影响		细胞微环境位置效应		环境与性别决定第十四章细胞分化干细胞在IV 型胶原和层粘连蛋白上形成上皮细胞；在I 型胶原和纤粘连蛋白上分化为成纤维细胞；在II 型胶原及软骨粘连蛋白上发育为软骨细胞细胞微环境细胞微环境细胞外基质胶原细胞整合素integrin  粘着斑激酶focal adhesion kinase 细胞微环境骨髓腔微环境位置效应第一节、细胞分化的概念第三节、细胞基因表达调控第二节、细胞分化的机制第五节、细胞分化与医学第四节、干细胞第十四章细胞分化基因的结构编码区： Exon（外显子）, E: 	Intron（内含子）, I : 调控区：顺式作用元件cis-acting elements 		Promoter 	 启动子TATA, CAAT, GC box 		 Enhancer 	 增强子	 Terminator 	 终止子	 Silencer	 沉默子基因的结构基因的选择性表达：在个体发育过程中基因按照一定顺序相继活化的现象，被称为基因的选择性表达。第三节（一）染色体水平上的调控染色体上DNA 顺序的丢失扩增重排是改变基因组中有关基因顺序结构的基因调控方式（二）转录水平的调控*  *  精子和卵子受精过程精子穿卵受精卵6 周胚胎11 周胚胎12 周胚胎4 月胚胎胎儿从卵裂到出生的9个月内的发育过程可分为3个阶段。每一阶段大约持续12周。第一阶段：单细胞受精卵发育成高度分化的多细胞胚胎；第二阶段：胎儿体积增大和人体特征的精细化；第三阶段：胎儿迅速生长，各器官系统基本完善；受精卵细胞分裂外胚层中胚层内胚层Cell differentiation 脑毛、齿神经管表皮腺脊髓甲、爪软骨骨肌肉血液髓样组织淋巴组织泌尿生殖系统呼吸系统上皮消化道上皮胰肝腺甲状腺甲状旁腺疏松结缔组织致密结缔组织什么是细胞分化细胞分化的概念细胞基因表达调控本章主要内容细胞分化的机制细胞分化与医学干细胞定义特点第十四章细胞分化Cell differentiation 在个体发育中，同源细胞通过分裂，后代细胞的形态结构、生理功能和生物化学特性等方面发生了稳定性差异的过程。第十四章细胞分化眼形成（果蝇）稳定性机制: ey 基因表达腿中眼细胞分化眼形成韧皮细胞全能性分化细胞失去其特有的结构和功能重新具有未分化细胞特征的过程称为去分化（dedifferentiation）。如肿瘤细胞，高度分化的植物细胞。去分化在高度分化的动物细胞中，可见到从一种分化状态变为另一种分化状态的现象，称为转分化（transdifferentiation）。如成纤维细胞转化为成肌细胞。转分化（trans-differentiation）转分化：去分化再分化（dedifferentiation）（redifferentiation）例子：植物细胞愈伤组织根芽形成植株再生动物：伤口愈合；肝再生；低等生物的肢体再生；增殖去分化再分化第一节、细胞分化的概念第三节、细胞基因表达调控第二节、细胞分化的机制第五节、细胞分化与医学第四节、干细胞第十四章细胞分化第十四章细胞分化●基因选择性表达的结果●管家基因与奢侈基因●分化细胞的全能性一、基因选择性表达的结果分子杂交技术检测基因及其表达全能性:分化细胞保留着全部的核基因组，具有生物个体生长、发育所需要的全部遗传信息。细胞经分裂和分化后仍具有产生完整个有机体的潜能或特性，即全能性。 277 次乳腺细胞核移植实验；获得29 个发育为8 细胞的“胚”；13 头代孕母亲；1996 年7 月5 日，羊羔6LL3 ，被命名为“多莉”。第一节、细胞分化的概念第二节、细胞分化的机制第十四章细胞分化第二节、细胞分化的机制 	内部细胞决定和细胞记忆		核质相互作用外部胞外信号分子的影响		细胞微环境位置效应		环境与性别决定第十四章细胞分化细胞的分化命运主要取决于两个方面：一是细胞的内部特性，二是细胞的外部环境1、卵细胞质不均一性对分化的影响1、卵细胞质不均一性对分化的影响1、卵细胞质不均一性对分化的影响卵细胞质分配不均是决定细胞分化的重要因素细胞质不均一性的分子基础细胞质成分：mRNA；隐藏mRNA；生殖质( germ plasm) 卵细胞中贮存有大量mRNA，呈非均匀分布