国家药品审评中心药品研发与CTD 格式申报资料目录一、药品研发二、CTD 格式申报资料三、总结一、药品研发（一）药品研发的原则（二）总体思路（三）存在的主要问题（一）药品研发的原则1 、药品研发的目的2 、研发立题3 、药品研发的理念1 、药品研发的目的研究出能治病救人的药品是其最终目的。与普通的学术研究或商业开发的不同之处。衡量药品研发好坏的标准？创新性？获奖？利润率？…？所研发的药品是否安全有效、质量可控！！药品研发应始终围绕该目的进行2 、研发立题立题的合理性是研发成功的基础，核心是满足临床治疗的需求，达到治病救人的目的。衡量立题的好坏标准满足临床需求，如抗肿瘤药与胃溃疡药设身处地为患者着想，不能乱改剂型例：某贴剂，长期用药与不良反应与国情相适应例：某大输液3 、药品研发的理念提倡精品意识、质量为上广种薄收、粗制滥造不能保证产品质量、危害健康不利于企业的发展，难以应对国际竞争不利于监管与评价水平的提高精耕细作、质量为上不断创新与注重质量是国内医药行业与企业可持续发展的必由之路。（二）研究的总体思路创新的思路：自主设计、研究并据此证明可以生产出安全有效、质量可控的药品。创新药的研究一般采用此思路。如，新杂质的限度确定：一系列安全性研究。仿制的思路：通过与已上市药品比较，证明两者的一致性来间接证明所仿制药品的安全有效、质量可控。三类药与仿制药的研究可采用此思路。如，药典已知杂质的限度确定：定性研究证明两杂质的一致性。两种思路并非截然分开，在研发中可根据情况交叉使用。如：三类新药的研发有国外已上市药品：可采用仿制的思路。无国外已上市药品：有时应采用创新的思路。例如，杂质的安全性中心电子刊物要求与国外已上市药品比较的理论基础不论哪种思路，药品研发绝非完成填空作业，而应针对目的，自主设计研究并加以证明。正确理解使用指导原则1 ）指导原则的作用指导研究的原则性要求，非研究者手册或SOP ，其中的方法并非唯一的。研究者与评价者的关系绝不类似运动员与教练，而是…？2 ）研究与指导原则的关系研究是基础：指导原则是前期研究的总结与提升，尤其是创新药的研究。相互促进：指导原则可以指导后续的研究工作；后续的研究工作反过来又可丰富与进一步完善已有的指导原则。研究中正确使用熟悉掌握指导原则的基本要求，如手性药物药学研究指导原则重点在构型与立体异构体。结合原则中的具体方法进一步加深了解根据情况指导具体的研发工作决不能拘泥于已有的方法。僵化地使用指导原则做不好药品研发，尤其是创新药的研发。（三）存在的主要问题研究的目标不明确申报工艺的大生产可行性杂质的控制研究的系统性自我评价与完善申报资料质量差1. 研究的目标不明确药品研发的目标目标药品质量概况（QTPP ）：需考虑到如给药途径，剂型，生物利用度，规格和稳定性等内容；创新药研发的目标。药品的关键质量属性（CQA ）：以使那些对药品质量有影响的药品特性能得以研究和控制；国内仿制药研发的不足之处。实例确定原料药、辅料等的关键质量属性，并选择要达到药品预期质量所用的辅料类型和用量；质量源于设计的重要理念药品的质量不是检验出来的，而是生产出来的，更是设计（研发）赋予的。质量检验生产设计处方工艺的研究优化过程即是质量的设计过程。我国以往对此方面的研究重视不够，导致药品批准后无法生产或质量不好。科学系统的研发方法FDA ：QbD 是科学的、基于风险的全面主动的药物研发方法。药品从研发开始就要考虑最终产品的质量，在处方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入的研究，积累翔实的数据，在透彻理解的基础上，确定最佳的产品处方和生产工艺。2. 申报工艺的大生产可行性改进措施申报前进行充分研究，避免半成品申报小试：研究应系统、深入，全面了解影响产品质量的关键工艺环节（步骤、因素与参数范围）、形成初步完整的工艺。中试：研究如何在模拟的工业化条件下实施小试工艺。工艺验证：在生产规模上考察大生产的重现性与可行性。3. 杂质的控制杂质的定性很少进行；有利于杂质的比较、溯源控制与毒性的判断分析方法的验证目标物不明确、未采用杂质对照品验证杂质的控制限度的制定缺乏依据；缺乏对特定杂质的控制或限度依据不足；缺乏对非特定杂质的控制或限度过高（0.5% 或1.0% ）质量标准中的杂质控制原料药应控制工艺杂质与降解物，制剂应控制降解物与毒性杂质。杂质限度应包括对特定杂质（Specified Impurity ）、非特定杂质（Unspecified Impurity ）和总杂质的规定。特定杂质的限度应根据自主研究或质量对比研究的结果确定。非特定杂质的限度应符合杂质研究指导原则中鉴定限度的要求。4. 研究的系统性研究缺乏系统性加强学科间的沟通与协调。如杂质限度的确定应综合药学、毒理与临床研究的结果。工艺研究杂质分析限度稳定性毒理临床5. 自我评价与完善缺乏自我评价意识、不能及时纠偏与完善研究工作应设立关键控制点，强化研发过程中的自我评价自我评价不能一厢情愿，应客观：从治疗需求、患者与评价者的角度进行6. 申报资料质量差主观不重视、甚至有意瞒报，客观上水平不够，缺乏系统性、重点不突出。申报资料的重要性证明药品安全有效、质量可控的重要依据，甚至是唯一的依据。申报资料的基本要求背景清晰，包括文献全面、系统地介绍研究的过程、结论详细提供研究数据重点突出、详略得当分析与总结二、CTD 格式申报资料（一）背景介绍1. 国外背景情况2. 国内起草背景（二）重点解读1. 资料结构与特点2. 关键点（一）背景介绍1. 国外背景情况（1 ）FDA 对仿制药申报资料的要求（2 ）加拿大对申报资料的要求（3 ）ICH 的CTD 格式申报资料要求（一）背景介绍1. 国外背景情况（1 ）FDA 对仿制药申报资料的要求基于问题的审评模式模板实例该模式的特点汇总了仿制药研发的各关键点与关键问题采用该模式的益处对申办人：指导研发、规范申报资料对审评者：保证审评质量、提高效率国内申报情况（均不含补充资料）仿制药新药进口药全部2003  2887 5428 996 9324 2004  6664 6440 971 14115 2005  9723 6403 718 19368 2006  7050 4264 588 14636  2336 2017 790 7364 2039 2265 839 8617  1104 906 614 6428 （2 ）加拿大对申报资料的要求药学综述资料要求申报临床、申报上市特点新药与仿制药通用与欧盟（即ICH ）的格式一致兼顾审评报告的格式要求有利于存档与药品监管实例（3 ）ICH 的CTD 格式申报资料要求目的统一三方申报资料的格式要求，避免重复劳动资料结构第一部分：各国的特殊要求（证明材料等）第二部分：各专业的综述第三部分：具体的研究资料与图片等特点条理清晰、资料编码科学、方便审评与国际间的交流2. 国内起草背景国内存在的问题对申报资料的要求不够细化企业水平参差不齐申报资料的质量总体较差审评人员的工作量大，且包括很多不必要的打字工作。审评报告的重点信息缺失解决的思路仿照国外，规范申报资料，提倡电子提交，审评报告与综述资料有机结合。起草过程与特点2009 年开始启动周密安排、全员参与制定了详细的工作计划（中心与各小组层面），全体化药药学人员参与讨论广泛征求意见多种形式多方征求意见2010 年9 月正式发布国食药监注〔2010〕387 号国家局对有关事项的通知一、化药注册分类3 、4 、5 和6 的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照CTD 格式提交，同时提交电子版。二、化药注册分类1 和2 的药学资料，暂不按CTD 格式提交资料。三、为鼓励CTD 格式提交，并稳步推进：（一）按《药品注册管理办法》附件2 申报资料要求提交的生产注册申请申报资料仍予接收。（二）技术审评部门将对提交CTD 格式申报资料的注册申请单独按序进行审评。（二）重点解读1. 资料结构与特点2. 关键点1. 资料结构与特点资料结构主要研究信息汇总表（原料药、制剂）相当于CTD 第二部分的综述资料申报资料撰写要求（原料药、制剂）相当于CTD 第三部分的研究资料特点与国外CTD 基本一致（编码与资料）综述与申报资料相互映证（包括编码）、互为补充适合电子提交，与审评报告结合能够方便审评，提高效率、保证质量2. 关键点各资料的基本要求综述资料应系统全面、重点突出，综合所作的研究工作证明药品的质量确实是稳定、可控的申报资料为综述资料提供充足的文献与试验依据，包括具体的文献复印件及其译文、试验的实施过程及数据、图表与照片等综述中关键点（1 ）原料药制备工艺：研发过程、工艺变化情况及批次汇总表结构确证：杂质的定性研究与溯源质控：分析方法的验证与对照品的标定稳定性：样品情况、结果的表述综述中关键点（2 ）制剂处方工艺：研发过程、变化情况及批次汇总表（代表性批次）质量控制：放行标准、有关物质方法学验证应针对已知杂质、列明产品中可能含有的杂质、对照品的标定稳定性：上市后的承诺和方案、使用中产品稳定性、相容性试验申报资料的关键点（1 ）原料药制备工艺：物料与中间体质控方法的必要验证、关键起始原料的制备工艺、工艺验证的分类要求结构确证：杂质的结构确证与溯源包材：检验报告、选择依据、相容性研究申报资料的关键点（2 ）制剂处方工艺研究：与对照药品对比研究结果（包括f2 相似因子的比较）、批分析汇总表、包材的相容性研究生产工艺：详略要求、主要设备的技术参数、大生产规模的要求（10 倍以内）、工艺验证的要求与内容稳定性：中试以上规模的样品、使用中的稳定性、上市后的稳定性承诺与方案三、总结满足临床治疗与患者需求是药品研发立题的主要依据。质量源于设计：药品研发的质量决定了药品的质量。申报资料是注册时证明药品安全有效、质量可控的重要依据。CTD 格式的申报资料充分体现了药品研发的系统性，对指导研发、注册申报，提高审评的质量与效率均有重要意义。国内外质量标准杂质检查项对比具体实例：某进口的仿制药，仿制国外已上市的抗感染复方粉针剂。对原发厂产品进行了全面细致的分析：复方的组成、辅料及用量、规格、粒度分布、有关物质种类及含量、稀释液的种类、配制后溶液的性状及贮存条件、包装瓶与胶塞、有效期等。——重视对参比品的研究，确立研究目标美国对普通口服制剂工艺申报综述资料的要求药物生产过程中的单元操作有哪些？批次的一致性怎样？批次处方是否能正确反映药物产品的组成？如果不能，差异在哪里？原因是什么？确保每个步骤成功的在线测试和控制的要素有哪些？商业化规模与展示批次的规模相差有多大？仪器是否采用相同的设计和操作原则？1.5% 0.5% 未控制自身对照法244nm 等度洗脱国产仿制1.5% 0.1% 4 个，0.1~0.3% 杂质对照品法244nm 梯度洗脱原发厂总杂质非特定杂质特定杂质定量方法检测波长洗脱方式限度分析方法质量标准来源1.49% 0.47% 0.1% 0.92% 0.1% China 3 0.95% 0.95% China 2 0.95% 0.95% <0.1% China 1 0.17% <0.17% Dong Wha(Korea) <0.2% <0.1% <0.1% Standard Organics(India) <0.1% <0.1% Roche(Switzerland) Sum 11.2min 9.2min 6.0min 2.8min Retention Time Impurities detected by HPLC Manufecturer 返回返回CDE SFDA *  2010.11 申报工艺临床样品安全有效生产工艺上市药品安全有效工艺是否一致，关系到质量及安全有效性是否一致。? 研发：上市：质量? 美国FDA 仿制药概况历年申报数量：1999  2000  2001 2002 2003 2004  2005 296 365 320 392 479 635 777 *  * CDE SFDA *