临床药代动力学研究及相关问题北京协和医院临床药理中心胡蓓I期临床药代动力学研究的方案设计SFDA 指导原则根据药物的特点设计研究举例：抗肿瘤药物的起始剂量确定多数抗肿瘤药物的治疗指数很窄，较高的起始剂量可能导致出现严重毒性，甚至患者死亡，从而使得原本具有很好潜力的有效药物不能得以继续研发。另一方面，如果选择过低的起始剂量，那么就有可能使得试验周期延长，造成资源浪费，而且从伦理学角度考虑，不应使过多患者暴露在无效剂量下。因此，起始剂量的选择应当综合非临床药效、毒理和药代动力学/毒代动力学的研究结果综合考虑。举例：抗肿瘤药物的起始剂量确定对于细胞毒类药物，I期临床试验的起始剂量计算原则上相当于非临床试验中啮齿类动物MTD 剂量的1/10 ，或非啮齿类动物MTD 剂量的1/6 ，单位用mg/m2 表示，同时还需考察MTD 剂量在其他种属动物的毒性反应及可逆性。具体可参考《细胞毒类抗肿瘤药非临床研究指导原则》。举例：抗肿瘤药物的起始剂量确定对于一些非细胞毒类抗肿瘤药，由于其毒性相对较小，I期临床试验的起始剂量计算可采用非临床试验中非啮齿类动物NOAEL （未观察到不良反应的剂量）的1/5 ，或者更高。若为国外已进行临床试验的新化合物，已有可靠的可借鉴临床试验资料，参照国外临床研究数据设计国内临床试验的起始剂量也是可以接受的。此时应当考虑不同人种间的差异可能带来的影响。举例：抗肿瘤药的剂量递增有些非细胞毒类药物的毒性很小，可能不能观察到明显的MTD 。但即使药物活性的靶点已经饱和或在没有显著毒性的时候就观察到了明显疗效，也仍然建议研究更高的剂量，以便更好的明确化合物的安全性。如果剂量递增到观察到疗效后，继续增加剂量并没有看到疗效的增加，而毒性增加明显，则应选择较低的剂量进行下一步的研究。举例：抗肿瘤药的毒性反应观察和评价不良反应性质和严重程度的评价标准遵照国际上通用的药物毒性反应标准（美国国立癌症研究所[NCI] 的常见毒性反应标准（Common Toxicity Criteria ，CTC ）进行。举例：抗肿瘤药的剂量递增为避免更多受试者使用无效药物，在每一剂量水平应选用尽量少的可达到评价要求的患者，一般至少有3名或3名以上可评价的受试者，但若某一剂量并无毒性或很小毒性反应，少于3名受试者也是可接受的。若出现明显毒性，应考虑增加受试者例数。如某一剂量组有1例产生3度以上不良反应，则该剂量水平应继续增加3例受试者，如不再出现，可进入下一剂量组，如仍出现，则停止剂量爬坡。只有当特定剂量水平获得足够评价资料后方可进入下一个剂量水平。举例：抗高血压药的耐受性研究	 应该进行单次和多次给药的人体耐受性研究，研究中可以同时观察试验药物的降压效应、主要不良反应的类型和程度等，试验中需要制定明确的终止标准。举例：抗高血压药的药代动力学研究“应该进行详细的人体药代研究，抗高血压药物常用于老年人，因此要对老年人进行特殊研究，对于不同程度的肝肾功能不全患者也应进行特殊研究。高血压药物常与其他药物合并使用，应该进行相关药物的药代相互作用研究。同时进行药代/药效研究，可以提供额外的信息。”Williams 设计SFDA 指导原则：临床药代动力学试验药物浓度时曲线链式模型- 链式模型的定义链接PK 模型到PD 模型链接浓度到效应- 很多不同的链式模型，但可归为：浓度和效应的直接链接，直接链式模型间接链式模型，时间延迟直接链式模型定义药时曲线伴随药效时间曲线在Cmax 处观察到Emax ( 最大效应) 药物浓度下降的同时效应强度下降Emax 模型假设在血浆浓度和效应可直接链接直接意味着浓度CA 立即给出效应EA ：无时间延迟( 相似的tmax ), 因此血浆浓度Cp 反映了作用部位的浓度定义	Emax 为最大效应( 依赖于系统的效应) 	EC50 : 给出50% Emax 时的血浆药物浓度- 最常见的引申模型Emax 达到100 % 的Emax 模型线性模型Sigmoidal 模型或sigmoidal Emax 或HILL 模型间接链式模型定义药时曲线不伴随药效时间曲线在Cmax 之后观察到Emax ( 最大效应) 药物浓度下降快于效应强度下降间接链式模型定义药时曲线不伴随药效时间曲线在Cmax 之后观察到Emax ( 最大效应) 药物浓度下降快于效应强度下降滞后环典型的间接模型间接链式模型效应隔室方法间接链式模型效应隔室方法- 假设在血浆浓度和效应之间间接链接- 间接链接意味着CA 给出效应EA : 存在一个时间的延迟因此血浆浓度Plasma Cp 不能反映作用部位的浓度间接链式模型效应隔室方法定义效应部位的浓度(Ce ) 的确伴随效应时间曲线变化在Cmax 出现时观察到Emax ( 最大效应) 在Ce 与效应之间存在直接关系Ke0 : 在Cp 与效应之间校正时间延迟举例1: S1 研究药物S1: 	 	在口服和静脉给药后建立S1 的PK/PD 模型举例1: S1 	 研究静脉和口服给药后S1 的PK/PD 特征。举例1: S1 	PD 参数或生物标志物的选择Biomarker X Biomarker X 随给药浓度的升高而降低研究方法药代动力学PK 采样时间= PD 测量时间: PK/PD 建模药效动力学: 已知作用机制为直接关系（临床终点）IV 和PO 数据共同建模比较两种给药途径的PD 参数PK/PD 建模研究方法结果: IV / PO 的比较结论- S1 的浓度与Biomarker X 直接相关确认了S1 的药效作用- 最大效应约为90% 几乎恢复正常: 疗效好- 在静脉给药和口服给药之间，EC50 不同存在一个或几个活性代谢产物的征兆，且浓度在口服给药之后>> 静脉给药之后典型地由口服给药后的首过效应代谢所致Biomarker X I期临床药代动力学研究方案实施I期临床研究室组织结构硬件设施质量控制人员培训SOP 和质量保障第一章: I 期临床研究室的SOP 第二章: 质量保障体系的SOP 第三章: 生物分析实验室的SOP 第四章: 临床试验过程的SOP 第五章: 实验室安全性检查的SOP I期试验三大关注重点药品管理/样品管理/急救技术支撑临床试验药品及各类标准品均有专人专柜管理，严格执行SOP 临床试验生物标本严格按照方案和SOP 采集、转运、保管凡涉及试验药品/生物标本摆放、储存的地方均有24 小时全天候环境参数（温度/湿度）测定，人工记录和计算机自动记录对此提供双重保障与急诊科长期合作，急诊科医师定期为I期病房医护人员培训急救技术，所有I期试验急诊大夫均在试验现场随时提供急救技术支撑I期临床研究室使用的软件样本量估计软件(NQUERY ADVISOR 7.0) 药代分析软件(WinNonlin Enterprise version) 统计软件(SAS) I 期病房信息管理：Promasys 实验室信息管理：Watson LIMS 国内、国际认证在临床药理专业中我室的生物分析实验室于2005 年在国内率先获得国际质量体系ISO/IEC 17025 认证获得国家认证认可委员会的计量认证人员培训情况自2005 年以来每人每年均有年度培训计划科室负责提供各种内部和外部的GCP/SOP 等质量培训及试验技术培训，由质量保障组监督执行仅2007 年一年我室就先后组织了18 次质量培训，38 次技术培训，总计56 次培训。每次培训均有包括培训时间、地点、内容、培训者、参加者等信息的书面记录总结报告撰写SFDA 指导原则ICH 指导原则SFDA 指导原则：www.book118.com 讨论和结论对临床研究的有效性和安全性结果进行总结，讨论并权衡受试药的利益和风险。不要简单地重复结果，也不要引出新的结果。结论应清晰明确，对其意义和可能的问题应结合文献加以评述，阐明对个体患者或针对人群治疗时所获的利益和需注意的问题以及今后进一步研究的意义。ICH E3 STRUCTURE AND CONTENT OF CLINICAL STUDY REPORTS  13. DISCUSSION AND OVERALL CONCLUSIONS “The discussion and conclusions should clearly identify any new or unexpected findings, comment on their significance and discuss any potential problems such as inconsistencies between related measures. The clinical relevance and importance of the results should also be discussed in the light of other existing data. Any specific benefits or special precautions required for individual subjects or at-risk groups and any implications for the conduct of future studies should be identified. Alternatively, such discussions may be reserved for summaries of safety and efficacy referring to the entire dossier (integrated summaries). ”I期研究质量对后续研究的影响 安全性数据的收集与评价：是否继续开发PK 数据的准确性：给药方案是否正确 产品说明书的内容I 期临床研究的目的：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。是在人体上进行新药研究的起始期，为制定给药方案提供依据。I 期临床研究可为后续研究提供以下数据（可覆盖将来药品说明书的大部分内容）：人体最大耐受剂量（MTD ）--- 耐受性试验线性药代动力学范围（Cmax 、AUC 、Tmax 、t1/2 ）--- 单剂PK 研 究稳态参数（蓄积比与波动系数）--- 多剂PK 研究有效剂量范围---PK/PD Link 服法--- 进食对口服吸收的影响、半衰期对给药次数的影响剂量调整--- 特殊人群用药指导、药物-药物相互作用、代谢产物PK 不良事件I期研究的目的与作用★说明书★I期临床试验研究室的组织结构与管理以北京协和医院I期临床研究室为例SOP 总数：157 个各种工作表单：196 个Updated: Oct 24, 2008 包括48 台床边监护仪在内的各类临床设	 备168 台套	EDC 系统1套	 扩音系统1套	 环境温度湿度监控系统1套I期临床试验病房的仪器设备	 包括4台LC-MS/MS 在内的各类分析设备39	 台套	 实验室信息管理系统1套（Watson LIMS ）	 实验室温度湿度监控系统1套生物分析实验室的仪器设备化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则二○○五年三月已颁布 参数被称为比例常数（proportionality constant ），它和剂量水平与PK 参数水平之比相关。参数被称为模型的形状参数（shape parameter ），因为它定义了剂量与PK 参数的相关关系曲线的形状。应注意的是，PK 参数的剂量比例只依赖于参数值。如果参数值接近于1，则剂量比例能够确立。相反，如果参数值接近于0，则PK 参数与剂量相互独立，不存在比例关系。线性范围的评价方法PK = * Dose^( ) =0 =1 =2 Dose PK 线性范围的评价方法在实际应用中，将不同剂量组的、归一化的、经对数转换的Cmax 和AUC 进行方差分析。使用SPSS 软件时，将经对数转换的药代参数作为因变量，受试者为随机因子、周期为固定因子，经对