急性冠状动脉综合征的 抗血小板和抗凝治疗 广州医学院第二附属医院心内科陆东风急性冠状动脉综合征（ACS ）不稳定性心绞痛无Q波性心肌梗死急性Q波心肌梗死心源性猝死动脉粥样硬化血栓形成:  具共同病理基础的进展性过程急性冠脉综合征的病理生理学美国因急性冠脉综合征住院例数欧洲急性冠脉综合征调查The ENACT study 1999年17个欧洲国家3092例急性冠脉综合征( ACS ) 患者的记录显示: 46% 的住院原因为不稳定性心绞痛/ 无ST段抬高的心肌梗死39%的住院原因为肯定的心肌梗死14%的住院原因为疑有ACS 总体上，不稳定性心绞痛与心肌梗死的比率为1.2 / 1，所有欧洲国家均相似尽管进行了治疗，然而入院时诊断为不稳定性心绞痛的患者中，9% 进展至肯定的心肌梗死不稳定性心绞痛和无ST段抬高心肌梗死患者的临床转归The PRAIS-UK study 全英56 个中心共1046 例患者随访6月(1998–1999) 入院临床诊断: 95% 为不稳定性心绞痛 5% 为无ST段抬高的心肌梗死不稳定性心绞痛和无Q波性心肌梗死目前内科处理急性期治疗吸氧，卧床休息，心电图监测抗血小板治疗(波立维，阿司匹林) 肝素/ 低分子肝素/ 水蛭素硝酸甘油- 受体阻滞剂维持治疗抗血小板治疗(波立维，阿司匹林) - 受体阻滞剂不稳定性心绞痛的治疗降低死亡或心肌梗死的总体作用抗血小板治疗在不稳定性心绞痛和无Q波性心肌梗死中的作用动脉粥样硬化血栓形成是可累及冠状动脉、脑动脉和周围动脉循环的共同病变不稳定性心绞痛/无Q波心肌梗死（MI ）是动脉粥样硬化血栓形成病变进展的典型例证之一在与不稳定性粥样硬化斑块破裂相关的血栓形成中,血小板起着关键的作用血管镜检查结果表明，富含血小板的血栓形成导致不稳定性心绞痛的发作因此，抗血小板治疗是公认的长期治疗的基础抗血小板治疗的有效性抗血小板研究者协作组不稳定心绞痛患者长期服用阿司匹林减少死亡和MI的疗效ADP 受体拮抗剂的作用波立维是一种先进的ADP受体拮抗剂，通过拮抗ADP的作用从而抑制血小板积聚波立维的适应证：用于具有中风史、MI或周围动脉疾病的患者，以降低动脉粥样硬化血栓形成事件。是目前唯一被证明能够防止动脉粥样硬化血栓形成临床表现的药物(CAPRIE) 波立维比阿司匹林多预防26％的临床事件波立维至少与阿司匹林一样安全氯吡格雷的药效学(75mg) 参数起效时间2 小时ADP 诱导的血小板聚集的40 ～60 ％最大抑制率出血时间基线的1－2倍恢复正常时间（作用结束）7 天氯吡格雷的药物动力学参数吸收快速，不受食物和制酸剂影响代谢－在肝脏中快速代谢－循环中的代谢产物包括碳酸衍生物(SR26334 －无活性)和活性代谢产物( 无法在循环中测及) 达到血浆峰浓度时间1 小时(SR26334) 与阿司匹林相比，波立维在预防致死性和非致死性MI的益处波立维和阿司匹林之间的作用互补波立维的负荷剂量在3小时达到快速而完全的作用( 健康志愿者) 波立维应用于不稳定性心绞痛患者中以预防缺血性事件再发的临床研究CURE －研究设计入选条件必须符合下列所有条件: 1. 疑有急性冠脉综合征（ACS ）而ST 段抬高< 1 mm ( 不稳定性心绞痛或NQMI ) 2. 最近一次发作的起病24小时内就诊3. 临床病史中具有典型缺血性胸痛，新起病或病情恶化，即静息时或轻微活动时胸痛( 持续超过5分钟或需舌下含服硝酸甘油片以缓解胸痛) 4. 心电图变化符合缺血性*, 如: ST 段压低( 2 个相邻导联为1 mm ) T 波倒置(2 个相邻导联为2 mm ) 超急性高尖的T波或心肌酶学或心脏肌钙蛋白I 或T >2 倍正常值上限* 最初，即使没有新的心电图改变，只要年龄>60岁且具有缺血的客观证据的患者均为合格的入选研究对象。但是，在最初3000例患者入选后，所有患者均需同时具备心电图变化或心肌标志物的升高。CURE －主要疗效结果主要终点(1) CURE －主要疗效结果主要终点(2) 主要亚组的初始结果CURE －安全性CABG 术后总体上，波立维治疗组的患者在CABG术后重要的出血并无显著的增加手术前5天停用研究药物(n=910) ，重要出血的发生率在波立维＋标准治疗组与单纯标准治疗组之间无差别波立维+ 标准治疗组为4.4% ，而单纯标准治疗组为5.3%, p=NS 手术前5天不停用研究药物(n=912) ，重要出血有增加的趋势(NS) ，但仍在CURE研究总体的范围内波立维+ 标准治疗组为9.6% ，而单纯标准治疗组为6.3% , p=0.06 CURE－结论在超过12 , 500例不稳定性心绞痛和非ST段抬高性心肌梗死患者的CURE 研究中: 证实波立维长期应用能使缺血性事件相对危险降低达20％(p=0.00009) Kaplan-Meier 曲线在用药后数小时即开始分离，并在12个月的研究过程中继续维持在标准治疗的基础上（包括阿司匹林）加用波立维, 确实存在早期作用（数小时内），并且，在12个月的整个研究期间保持长期获益PCI-CURE PCI －CURE 试验是一个前瞻性、随机双盲的研究。在CURE 试验中接受PCI 治疗的患者，随机分入标准治疗（包括阿司匹林）加用氯吡格雷组，或单纯标准治疗（包括阿司匹林）组目的验证以下假说：对预防PCI 后第一个月内的重要缺血性事件,标准治疗（包括阿司匹林）+氯吡格雷组优于单纯标准治疗（包括阿司匹林）组确定PCI 后接受氯吡格雷长期治疗（长达1年）将获得额外的临床益处PCI-CURE –研究设计(2) PCI-CURE –30 天结果心血管死亡、心肌梗死、或紧急血运重建的联合终点PCI-CURE –安全性出血并发症PCI-CURE –结论在CURE研究中接受PCI治疗的2658例患者中，对心血管死亡或心肌梗死的联合终点而言: 从随机分组至随访结束，氯吡格雷治疗能使心血管死亡和心肌梗死联合终点相对危险降低31％(p=0.002) 从PCI至随访结束，长期使用氯吡格雷能使心血管死亡和心肌梗死联合终点相对危险降低25％(p=0.047) 对需要行PCI的急性冠脉综合征患者，在标准治疗（包括阿司匹林）的基础上应用氯吡格雷，能够获得早期的有益作用以及持续的长期益处GPIIb/IIIa 拮抗剂在治疗ACS 中的应用未冠脉血运重建的患者应用IIb / IIIa 抑制剂治疗后的临床转归ESC2002 指南（ACS ）对所有行PCI 的急性冠脉综合征患者均应给予GPIIb/IIIa 受体拮抗剂口服GPIIb/IIIa 拮抗剂？口服的合成糖蛋白IIb/IIIa 受体抑制剂的长期使用这五项大型临床试验中进行了广泛验证研究结果－阴性：这些药物与死亡率的增加有关。进一步的研究已经停止。肝素和低分子肝素在ACS 治疗中的价值低分子肝素分子量4000-6000 具有与肝素相同的被ATIII 识别的五聚糖片断故抑制Xa 因子抑制IIa 因子所需的长分子较肝素少故抑制IIa 作用相对弱抗Xa/IIa 活性比率高于普通肝素普通肝素为1:1 ，低分子肝素2 : 1-4 : 1 血浆半衰期（2.8-4.1h) 较普通肝素(1h) 长FRAXIS FRAXIS FRAXIS 主要临床终点(心因死亡，心梗，再发心绞痛) 在6天和14 天时，三个治疗组之间没有显著差异；延长至14 天的速避凝治疗，非但没有取得附加的临床收益，而且增加病人出血的危险。试验设计ESSENCE14 天, 30 天的事件累计：死亡，心梗或复发心绞痛安全性ESSENCE 结论克赛显著降低不稳定性心绞痛和非Q波心梗病人14 天时的三重临床终点事件（死亡，心梗或再发心绞痛）的发生；而且这一显著优势在第30 天时依然存在。ESSENCE 结论克赛在具有这样的临床优势的同时，其安全性与普通肝素相当，即不增加大的出血。E. Braunwald, MD Harvard Med. School, Boston, MA 死亡，心梗或急诊血运重建主要终点: 43 天死亡，心梗或急诊血运重建结论急性期已经显示，克赛在急性期治疗不稳定性心绞痛和非Q波心梗，减少死亡和严重心脏缺血事件方面，明显优于普通肝素具有这样的优越性的同时，克赛并不增加严重出血冠脉介入治疗在不稳定性心绞痛和无Q波心肌梗死中的地位冠脉造影4-48 小时内尽早开始，如果出现以下情况的话：主要的心律失常血液动力学不稳定曾行冠脉搭桥术梗塞后早期的不稳定心绞痛治疗管理如果行血管成形术的话，开始灌输GPIIb/IIIa 受体拮抗剂并持续12 小时( A bciximab) 或24 小时( Tirofiban, Eptifibatide) 对适宜行PCI 术或不适宜行血运重建术的病人给予氯吡格雷(波立维) 对准备进行冠脉搭桥术的病人，术前5天停用氯吡格雷(波立维) ACC/AHA 2002UA 和NSTEMI 治疗指南的更新1 During the acute phase, all eligible patients were treated with aspirin and were then randomized to double-blind treatment either with UFH for a minimum of 3 days beginning with a bolus of 70 units/kg and an initial infusion of 15 units/kg/hour to target aPTT of 1.5-2.5 x control (coordinated through an unblinded third party) or enoxaparin given as an intravenous bolus of 30 mg followed by subcutaneous injections of 1 mg/kg every 12 hrs. The primary efficacy endpoint was a composite of all cause mortality, recurrent myocardial infarction based on standard ECG and serum marker criteria, and urgent revascularization defined as an episode of recurrent angina prompting revascularization on the index hospitalization or on readmission.  The primary safety endpoint was major bleeding resulting either in death, a bleed in a retroperitoneal, intracranial, or intraocular location, a hemoglobin drop of at least 3 grams/decliter or the requirement of transfusion of at least 2 units of blood.  Double-blind treatment during the acute phase continued until hospital discharge or 8 days whichever came first. As specified in the protocol, patients who completed the acute phase were excluded from enrollment in the chronic phase if they underwent bypass surgery, had no clinically significant coronary artery disease, sustained a major hemorrhage, developed severe thrombocytopenia, or had an indication for chronic anticoagulation. During the chronic phase of the trial, patients who had originally been assigned to IV UFH received placebo subcutaneous injections. Those patients originally assigned to enoxaparin received twice daily subcutaneous injections of 40 mg for those patients weighing less than 65 kg and 60 mg for those weighing at least 65 kg. Double-blind chronic phase