目前成人AML 的治疗水平成人AML 的诱导缓解治疗蒽环类(DNR 、Ida 为主)联合AraC 仍是一线方案用法：DNR45mg/m2 × 3 天(Ida 10~12mg/m2 × 3 天) AraC 100~200mg/m2, 连续静输× 7 天(AraC 100~200mg/m2, 日分两次静注×10 天) 说明：①<50 岁患者的一疗程CR 率、CR 期，IA 方案优于DA 方案；②AraC 的上述两种用法，疗效相同；③DAT ：不改善CR 率、DFS 和OS ；　　　　DAE ：<55 岁患者可能延长缓解生存，也不　　　　　　　提高CR 率和OS 。　　　　　　　3 DNR 与Ida 诱导治疗疗效的比较 IA 方案治疗AML 的特点(与DA 方案比较) CR 率更高稍高(差异无显著性) 因耐药治疗失败明显减少明显减少诱导期死亡率稍增加明显增加DFS 和OS 率提高不提高老年AML 的治疗：IDA 和MTZ 与DNR 的疗效比较Arlin >60 48 MA 46 32 22 10 3.3 51 DA 37 41 22 8 2 Mandelli 62 124 IA 40 21.7 37.9 10 3.3 125 DA 38 39.2 21.6 9.5 5.5 Wiernik >60 38 IA 50 --- --- --- 3.4 45 DA 44 --- --- --- 3.2 Reiffers >55 112 IA 68 11.6 20.5 14 10.5 <75 108 DA 61 24 14.9 11 9 Lowenberg 68 247 MA 47 30.2 21.1 9 10 242 DA 38 47.1 14.9 9 9 诱导缓解治疗可否采用HDAraC ? 蒽环类联合HDAraC(1 ～3g/m2/12h,4 ～6天), 通常不提高CR 率,但可能延长缓解生存ALSG: 采用DAE 方案,分两组中位CR 期5 年DFS SDAraC: 100mg/m2,d1 ～7 12 月24% HDAraC: 3g/m2/12h,d1,3,5 45 月49% HDAraC 诱导缓解治疗已列入NCCN:Clinical Practice Guideline in Oncology-www.book118.com 7 成人AML 诱导缓解常用方案举例成人AML 的缓解后巩固强化治疗缓解后若不予巩固治疗,患者的中位CR 期仅４月巩固强化治疗方法：①常用蒽环类+AraC×2~4 疗程；②其中包括HD 、ID AraC(1-3g/m2/12h×6-12 次)联合方案，至少1（1-4 ）疗程；③HD 、ID AraC 的最佳用药剂量、天数、疗程数，仍有不同意见。9 原发初治AML 标准剂量和大剂量AraC 治疗效果的比较Outcome in AML With t(8;21) by numberof high-dose Ara-C consolidations* 成人AML 巩固治疗常用方案举例成人AML 的缓解后维持治疗采用剂量较小，疗程较短，不引起严重骨髓抑制的低弱化疗方案。如Ara C 短疗程，皮下注射6MP 、VP16 口服，历时2~3 年可有延长缓解作用，但不改善OS 率，适用于老年，不耐强烈诱导、巩固化疗的患者13 AML 的双诱导治疗诱导方案DCTER:4 天一疗程DNR:20mg/m2/d AraC:200mg/m2/d 混合于同一输液袋中VP16:100mg/m2/d 持续静脉点滴96 小时Dex:6mg/m2/d 6-TG:100mg/m2/d 诱导间隔时间双诱导：6天标准诱导：≥10 天例数CR% 3 年生存% 3 年DFS% 双诱导295 75 42±7 55±9 标准诱导294 70 27±6 37±9 14 AML 的强烈双诱导治疗(德AMLCG) 第一疗程诱导方案DAT:DNR 60mg/m2,d3-5 AraC 100mg/m2,d1-2,100mg/m2/12h,d3-8 6TG 100mg/m2,d3-9 第二疗程诱导方案DAT 或HAM:HDAraC 2g/m2,d1-3 Mito 10mg/m2,d3-5 诱导间隔时间：11 天15 巩固治疗：DAT ，1 疗程维持治疗：每月一疗程，至缓解后3年Course 1: DNR 45mg/m2,IV,d3,4 AraC 100mg/m2/12h,SC,d1-5 Course 2: 6TG 100mg/m2/12h,PO,d1-5 AraC 100mg/m2/12h,SC,d1-5 Course 3: CTX 1g/m2,d3 AraC 100mg/m2/12h,SC,d1-5 Course 4: same as course 2 Course 5: same as course 3 16 强烈双诱导的治疗效果强烈双诱导对不同预后因素的影响Cytogenetic Prognostic Groups of AML SWOG 标准MRC 标准预后良好t(15;17)-with any other abnormality inv(16)/t(16)/del(16q) -with any other abnormality t(8;21) without del(9q) or complex t(8;21) with any other abnormality karyotype 预后中等+8,-Y,+6,del(12p) abn 11q23 normal karyptype del(9q),del(7q) without other abn complex karyotype,≥3,<5 abn All abn of unknown significance 预后不良-5/del(5q),-7/del(7q) t(8;21) with del(9q) or complex karyotype inv(3q),abn 11q23,20q,21q,del(9q) t(6;9),t(9;22),abn 17p Complex karyotype(≥3 abnormalities) Complex karyotype(≥5abnormalities) 不明All other abrrations with ≤abnormalities 19 成人AML 诱导治疗CR 率与细胞遗传学改变的关系成人AML 的5年生存率与细胞遗传学改变的关不同细胞遗传学改变AML 的缓解后治疗选择(NCCN, 2004) 预后良好a. 接受4 个疗程的HDAraC ( 3g/m2/12h, d1,3,5 ) 治疗; b. 予HDAraC 巩固1 疗程后, 施行Auto-BMT 。预后中等a. 进入临床试验; b. 采用HLA 相合同胞供体的Allo-BMT 或Auto-BMT; c. 接受4 个疗程的HDAraC ( 3g/m2/12h, d1,3,5 ) 治疗。预后不良a. 进入临床试验; b. 采用HLA 相合同胞供体/ 无关供体的Allo-BMT 。1994 年以来, 多疗程HDAraC 治疗已成为预后良好/ 中等核型改变AML 的标准巩固治疗方法。22 老年AML 的特点AML 的中位发病年龄约64 岁, 近60% 的患者≥60 岁。目前, 老年AML CR 率≤60%, 中位生存期6～12 个月, 5 年OS 率<10% 。高龄是本病最重要的不良预后因素。1. 多数一般情况差,如消耗体质、明显低蛋白血症等; 2. 常合并心、肺、肝、肾等疾病或功能下降; 3. 骨髓抑制后,再生恢复能力低下; 对化疗耐受差,毒性大,早期死亡率高4. 常有先期MDS 或AHD 病史; 5. 常显示高危染色体核型, CD34+ 等; 6. 多药耐药基因MDR1 、P-qp 常呈高表达。为克服白血病耐药,需要强烈治疗23 老年AML 的治疗Latagliata 等大量复习文献,归纳提出老年AML 强烈化疗的排除标准: 年龄>75 岁; 2. 临床状况评分≥3 分; 3. 患者有需治疗的活动性心脏疾病或心功能异常(左室射血分数< 50% ); 4. 肝或肾功能异常:血肌酐或血清胆红素和/或GPT 升高1.5 ～4倍; 5. 有些临床试验中, 还排除有MDS 或AHD 病史者,尤其是患MDS>6 个月者。以上标准是否符合我国老年AML 的实际情况,仍需通过我国血液病工作者的临床实践加以验证。25 难治复发性AML 的挽救治疗目前尚无统一的治疗方案，疗效也不理想。常用：SD 或HD AraC 联合蒽环类，还可加用VP16 、Fludarabine 、2CDA 、L-asp 、5-azacytidine 等。疗效：CR 率40~50% （25~70% ）DFS 一般≤6 个月26 难治复发AML:AraC 用量与疗效的关系(1) kern 等比较HD 和ID AraC 在难治复发AML 中的疗效。采用序贯性的S-HAM 方案：A. AraC 3.0g/m2/q12h d 1 、2、8、9 MTZ 10mg/m2/d d 3 、4、10 、11 B. AraC 1.0g/m2/q12h d 1 、2、8、9 MTZ 10mg/m2/d d 3 、4、10 、11 共治疗难治复发AML 186 例(难治85 例）27 难治复发AML:AraC 用量与疗效的关系(2) Fludarabine( 氟阿糖腺苷,福达华) 属腺苷类抗肿瘤药; 需体内经磷酸化,成为有抗癌活性的2F-Ara- ATP; 2F-Ara-ATP 是DNA 合成中的底物,能抑制DNA 多聚酶、核糖还原酶而具抗肿瘤活性。本药对静止期细胞也有强烈杀伤作用。29 FLAG 方案介绍用法：Fludarabine 25-30mg/m2/d,d1-5 AraC 2g/m2/d,d1-5 G-CSF 5 /kg/d,d1 至中性粒细胞恢复疗效机制：①Fludarabine 的作用机制；②Fludara- bine 可增加白血病细胞内Ara-CTP 的浓度；③G-CSF 可动员静止期细胞进入细胞周期，提高对AraC 的敏感性。难治复发AML 的疗效：CR 率50%-75% 中位CR 期9.9 个月中位生存期13 个月30 Topotecan+AraC 方案介绍Topotecan 是Topo I 抑制剂，本药可与肿瘤细胞DNA 单链断端上的Topo I 相结合，以阻止DNA 修复，破坏DNA 双链结构，使细胞死亡。Lee 等采用：Ida 10mg/m2, d1-3 AraC 1g/m2/12h, d1-5 Topotecan 1.25mg/m2, d1-5 难治复发AML40 例：CR 率59% 中位缓解期6 个月中位生存期12 个月31 耐药逆转剂CSA 和CSD( 环孢素D) 类似物PSC 833 ①可以足量给药，以达到有效的血清浓度；②可以与细胞毒药物联合应用，不产生无法耐受的毒性；③可抑制某些组织细胞的P-gp 表达：如P-gp+ 的CD34+ 造血细胞；④通过调节毛细胆管、肾小管的P-gp 表达：阻断胆管和肾脏的药物清除，改变细胞毒药物的药代动力学。临床有效浓度的CSA 可使VP16 、DNR 、Adr 等的有效血浆浓度维持时间延长2倍。32 CSA 和PSC 833 的临床应用①CSA 等应与含蒽环类及VP16 的化疗方案联合使用。联合用药时化疗药物的剂量应减量25%~50% ；②用法：CSA 2.5mg/kg/12h, d1-3 再2.0mg/kg/12h, d4-5 于化疗前1天，开始应用PSC 833 10mg/kg/d, 分两次③疗效：CSA 医科院血研所报道CR 率44.4%, 但CR 期仅数月。PSC 833 List 等报道有效率52% 。33 造血干细胞移植治疗福达华(Fludarabine) 治疗难治复发性AML 35 FA 方案治疗难治复发AMLMD Anderson 的经验1. 病历选择: 难治(从未获得过CR) 及复发的AML 患者2. 治疗方案: FA 福达华:30mg/m2,0.5h, iv(Ara-C 前4小时) Ara-C: 0.5g/m2/h,iv, 2 ～6h(1 ～3g/m2/d), d1 ～6 Estey et al, Leukemia and Lymphoma,1993;9:343 ～350 36 结果FA 方案与其他大、中剂量Ara-C 方案的疗效比较结论对CR1>1 年的复发AML,FA 方案再诱导取得的CR 率明显优于其他含HD 、ID AraC 的方案; FA 方案推荐的AraC 用量为2g/m2/d, d1 ～6, 其疗效好于1g / m2 / d, d1 ～6, 而加量至3g / m2 /d, d1 ～6, 也并不增加疗效; 福达华( Fludarabine ) 可提高白血病细胞内AraC –CTP 浓度, 为此, 福达华需在开始静输AraC 前4小时使用。39 福达华与AraC 的协同作用先用福达华，2.5 小时后再用AraC, 与单用AraC 对照：　　　　　　　　　　　　　　福达华　AraC 单用AraC 　血清AraC-CTP 浓度上升速度　110 ｕmol/L/h 35 ｕmol/L/h 　血清AraC-C 的峰浓度　　　　　>400 ｕmol/L 110 ｕmol/L 福达华还是很强的RR 酶抑制剂，使NDP 生成dNDP 减少，dNTP 也明显减少，因此对DCK 酶的负反馈作用下降，生成AraCTP 更多RR: 　核苷酸还原酶NTP: 核苷三磷酸　dNTP: 脱氧核苷三磷酸　DCK: 脱氧胞苷激酶Gandhi et al, J Clin Oncol 1993 40 福达华与AraC 的协同作用　体内试验　福达华30mg/m2 静滴30 分钟，间隔4小时后　　静点AraC C.l. 6 小时，可获得最大浓度的　　AraCTP AraC 输注4小时，AraC-CTP 达最高浓度，　　　　　　　　福达华与AraC 联用比单用同样剂量AraC 的　　血清AraC-CTP 浓度高1.7 倍　　　　　　　　　　　　　　　　　　　41 多中心开放FLAG 方案Ⅱ期临床试验　　病例：难治、复发AML 和RAEBT83 例　　　晚期复发（停化疗后≥6 月）　n=21 早期复发（停化疗后＜6月）　或对一线