急性髓系白血病的诊断和治疗进展1 1 1 世界卫生组织(WHO)AML 分类伴有重现性遗传学异常AML AML 伴有t(8;21)(q22;q22),(AML1/ETO) AML 伴有骨髓异常嗜酸粒细胞，inv(16)(p13;q22) 或t(16;16) (p13;q22),(CBFβ/MYH11) APL[AML 伴有t(15;17)(q22;q12),(PML/RARα) 及变异型] AML 伴有11q23(MLL) 异常伴有多系病态造血AML 继发于MDS 或MDS/MPD 无先期MDS 或MDS/MPD 治疗相关性AML 和MDS 烷化剂相关型拓扑异构酶Ⅱ抑制剂相关型(某些可为淋巴细胞型) 其他型2 不另做分类的AML AML 微分化型AML 无成熟型AML 有成熟型急性粒单核细胞白血病急性原始单核细胞/ 急性单核细胞白血病急性红白血病（红系/ 粒单核系和纯红系白血病）急性巨核细胞白血病急性嗜碱粒细胞白血病急性全髓增殖症伴骨髓纤维化髓系肉瘤AML: 急性髓系白血病；APL: 急性早幼粒细胞白血病MDS: 骨髓增生异常综合征；MPD: 骨髓增殖性疾病3 AML: WHO 分类的特点 与FAB 分类的区别1. WHO 分类综合白血病形态学、免疫表型、遗传学和患者临床特征作为分类诊断标准，尽可能使每一亚类成为具有不同实验、临床、预后特点的特定病种。而FAB 分类是简单的形态学分类。2. WHO 分类中诊断AML 的血或骨髓原始细胞下限从FAB 的30% ，降为20% 。4 3. 当患者被证实有克隆性重现性细胞遗传学 异常t(8;21) (q22;q22) 、inv(16) (p13;q22) 或t(16;16) (p13;q22) 以及t(15;17) (q22;q12) 时，即使原始细胞<20%, 也应诊断为AML 。4. 将伴有多细胞系病态造血的AML 及治疗相关性AML 和MDS, 分别单独划分为WHO- AML 分类的一个独立亚型。5 伴有重现性遗传学异常AML 约占AML 的30% 伴t(8;21), inv(16) 或t(16;16), t(15;17) ①儿童、年轻成人多见；②常为原发(无MDS 病史); ③细胞形态学和遗传学异常高度相关；④染色体核型：易位、倒位；⑤常有独特临床表现，治疗效果好。伴11q23(MLL) 异常①细胞形态学和遗传学异常缺乏相关性；②多为原发，少数属治疗相关性(TopoⅡ抑制剂)。6 伴有多系病态造血AML ①老年人多见；②又分为：有先期MDS 或MDS/MPD; 无先期MDS 或MDS/MPD; ③诊断标准：a. 治疗前血或骨髓原始细胞≥20% ；b. 髓细胞系中至少两系≥50% 的细胞呈现病态造血；④染色体核型：缺失、复杂核型；⑤治疗反应差。7 治疗相关性AML 和MDS ①发病年龄偏高②又分：烷化剂相关性——接受致突变剂5~6 年内发病，患者2/3 为MDS( 常为RCMD),1/3 为有多系病态造血的AML 或RAEB, 细胞遗传学异常类似MDS(5 、7号异常多见), 预后很差。TopoⅡ抑制剂相关性——常在使用鬼臼毒素、阿霉素者发生，潜伏期2—3 年，通常无先期MDS 阶段，细胞遗传学有11q23 异常、t(8;21) 、inv(16) 、t(15;17) 等，预后与原发病者相似。8 不另做分类的AML 包括①不符合前述三种亚群中任一诊断标准的AML; ②无法获得遗传学结果的AML 。其多数亚型的定义、命名与FAB 分类的相应病种相同，但关于急性红白血病和急性全髓增殖症伴骨髓纤维化需做些说明。9 急性红白血病：分两型①红系/粒单核系白血病a. 较多见，约占AML 的5~6% ；b. 骨髓红系前体细胞≥50%(ANC), 原粒或原单≥20% (NEC); c. 红系细胞有明显的不成熟和病态造血；d.“伴多系病态造血AML, 急性红系/粒单核系白血病”。②纯红系白血病(FAB 无此型) a. 很少见；b. 骨髓红系前体细胞≥80%(ANC), 原粒或原单极少或缺如；c. 红系形态极原始，甚至难以鉴分系别。10 急性全髓增殖症伴骨髓纤维化(APMF) 又称急性骨髓纤维化、急性骨髓硬化症、急性骨髓增生异常症伴骨髓纤维化。①罕见，占AL<1-2%, 预后极差，诊断困难；②急性病程，明显全血细胞减少，无或有轻度脾大，进展迅速；③粒、红、巨核三系增生，原始细胞显著增多，，常伴多系病态造血；④原巨和巨核细胞显著增多，伴骨髓纤维化；⑤应与急性巨核细胞白血病伴骨髓纤维化鉴别。11 目前成人AML 的治疗水平成人AML 的诱导缓解治疗蒽环类(DNR 、Ida 为主)联合AraC 仍是一线方案用法：DNR45mg/m2 × 3 天(Ida 10~12mg/m2 × 3 天) AraC 100~200mg/m2, 连续静输× 7 天(AraC 100~200mg/m2, 日分两次静注× 10 天) 说明：①<50 岁患者的一疗程CR 率、CR 期，IA 方案优于DA 方案；②AraC 的上述两种用法，疗效相同；③方案中还可加用VP16 、6TG 等。13 DNR 与Ida 诱导治疗疗效的比较 IA 方案治疗AML 的特点(与DA 方案比较) CR 率更高稍高(差异无显著性) 因耐药治疗失败明显减少明显减少诱导期死亡率稍增加明显增加DFS 和OS 率提高不提高老年AML 的治疗：IDA 和MTZ 与DNR 的疗效比较Arlin >60 48 MA 46 32 22 10 3.3 51 DA 37 41 22 8 2 Mandelli 62 124 IA 40 21.7 37.9 10 3.3 125 DA 38 39.2 21.6 9.5 5.5 Wiernik >60 38 IA 50 --- --- --- 3.4 45 DA 44 --- --- --- 3.2 Reiffers >55 112 IA 68 11.6 20.5 14 10.5 <75 108 DA 61 24 14.9 11 9 Lowenberg 68 247 MA 47 30.2 21.1 9 10 242 DA 38 47.1 14.9 9 9 诱导缓解采用蒽环类联合HD AraC(1~3g/m2, q12h×4~6 天), 通常不提高CR 率，有人认为可延长缓解生存，但尚有争议。ALSG 资料：诱导缓解采用HD 和SDAraC(HD AraC3g/m2/12h,d1 、3、5、7 ;SDAraC100mg/m2 ，d1-7; 两组均联合DNR 和VP16) 的中位缓解期分别为45 个月和12 个月。目前HD 、ID AraC 并非诱导缓解的常规治疗，更多还是用于缓解后巩固治疗。17 成人AML 的缓解后巩固强化治疗缓解后若不予巩固治疗，患者的中位CR 期仅4月。方法：①常用蒽环类+AraC×2~4 疗程；②其中包括HD 、ID AraC(1-3g/m2/12h×6-12 次)联合方案，至少1（1-4 ）疗程；③HD 、ID AraC 的最佳用药剂量、天数、疗程数，仍有不同意见。18 原发初治AML 标准剂量和大剂量AraC 治疗效果的比较Outcome in AML With t(8;21) by numberof high-dose Ara-C consolidations* 成人AML 的缓解后维持治疗采用剂量较小，疗程较短，不引起严重骨髓抑制的低弱化疗方案。如Ara C 短疗程，皮下注射6MP 、VP16 口服，历时2~3 年可有延长缓解作用，但不改善OS 率，适用于老年，不耐强烈诱导、巩固化疗的患者。21 AML 的双诱导治疗诱导方案DCTER:4 天一疗程DNR:20mg/m2/d AraC:200mg/m2/d 混合于同一输液袋中VP16:100mg/m2/d 持续静脉点滴96 小时Dex:6mg/m2/d 6-TG:100mg/m2/d 诱导间隔时间双诱导：6天标准诱导：≥10 天例数CR% 3 年生存% 3 年DFS% 双诱导295 75 42±7 55±9 标准诱导294 70 27±6 37±9 22 AML 的强烈双诱导治疗第一疗程诱导方案DAT:DNR 60mg/m2,d3-5 AraC 100mg/m2,d1-2,100mg/m2/12h,d3-8 6TG 100mg/m2,d3-9 第二疗程诱导方案DAT 或HAM:HDAraC 2g/m2,d1-3 Mito 10mg/m2,d3-5 诱导间隔时间：11 天23 巩固治疗：DAT ，1 疗程维持治疗：每月一疗程，至缓解后3年Course 1:DNR 45mg/m2,IV,d3,4 AraC 100mg/m2/12h,SC,d1-5 Course 2: 6TG 100mg/m2/12h,PO,d1-5 AraC 100mg/m2/12h,SC,d1-5 Course 3:CTX 1g/m2,d3 AraC 100mg/m2/12h,SC,d1-5 Course 4: same as course 2 Course 5: same as course 3 24 强烈双诱导的治疗效果强烈双诱导对不同预后因素的影响Cytogenetic Prognostic Groups of AML SWOG 标准MRC 标准预后良好t(15;17)-with any other abnormality inv(16)/t(16)/del(16q) -with any other abnormality t(8;21) without del(9q) or complex t(8;21) with any other abnormality karyotype 预后中等+8,-Y,+6,del(12p) abn 11q23 normal karyptype del(9q),del(7q) without other abn complex karyotype,≥3,<5 abn All abn of unknown significance 预后不良-5/del(5q),-7/del(7q) t(8;21) with del(9q) or complex karyotype inv(3q),abn 11q23,20q,21q,del(9q) t(6;9),t(9;22),abn 17p Complex karyotype(≥3 abnormalities complex karyotype(≥5abnormalities) 不明All other abrrations with ≤abnormalities 27 成人AML 诱导治疗CR 率与细胞遗传学改变的关系成人AML 的5年生存率与细胞遗传学改变的关中国医科院血研所—AML 研究治疗方案诱导缓解HAD(HHT+AraC+DNR) HHT 2.5 –3mg/m2, d1 –7 HAM(HHT+AraC+Mito) DNR 30 –40mg/m2, d1 –3 HAA(HHT+AraC+Amsa) Mito 8mg/m2, d1- 3 Amsa 50 –70mg/m2, d1 –5 AraC 70 –100mg/m2/12h, d 1 –7 巩固强化：12 疗程，1疗程/月HA×2→DA×2 →MA×1→AA×1→重复上述6疗程CR% 中位生存3 年DFS 5 年DFS 所有上述方案85--90 巩固强化<6 疗程7.1 月12.9% 11.4% 巩固强化≥6 疗程35.3 月43.2% 27.0% 30 缓解及生存情况分析243 例AML 中诱导早期死亡17 例(7%) ，未缓解55 例(22.6%); CR 188 例，总CR 率77.4%,CR 188 例中80% 的患者仅1疗程即达缓解；CR 188 例的中位DFS 为29.58 (0.5 ~153) 个月，3年DFS 率为46.21%, 5 年DFS 率43.14%, 10 年DFS 率31.98 % ；243 例的中位OS 为18.58 (0.5~154) 个月,3 年OS 率为37.72%,5 年OS 率32.73%,10 年OS 率24.0% 。31 不同染色体核型组患者的CR 率比较不同染色体核型组患者的OS 率比不同染色体核型组患者的DFS 率比较成人AML 缓解后治疗效果与细胞遗传学的关系ECOG/SWOG 研究资料—5 年生存率(%) 不同细胞遗传学改变患者的缓解后治疗选择预后良好巩固2~4 疗程，其中使用HD 、IDAraC 联合方案至少1 疗程；对CR1 患者不主张采用Allo- 或Auto-HSCT 。预后中等巩固治疗同上；<40~50 岁患者，有HLA 相合供体时可采用Allo-HSCT ；尚需进一步评价。预后不良巩固治疗同上，但复发率高；对选择患者在CR1 早期采用Allo-HSCT 是最佳治疗；然HD 化疗和Allo-HSCT 均不改善OS 。38 难治复发性AML 的挽救治疗目前尚无统一的治疗方案，疗效也不理想。常用：SD 或HD AraC 联合蒽环类，还可加用VP16 、Fludarabine 、2CDA 、L-asp 、5-azacytidine 等。疗效：CR 率40~50% （25~70% ）DFS 一般≤6 个月39 FLAG 方案介绍用法：Fludarabine 25-30mg/m2/d,d1-5 AraC 2g/m2/d,d1-5 G-CSF 5 /kg/d,d1 至中性粒细胞恢复疗效机制：①Fludarabine 的作用机制；②Fludara- bine 可增加白血病细胞内Ara-CTP 的浓度；③G-CSF 可动员静止期细胞进入细胞周期，提高对AraC 的敏感性。难治复发AML 的疗效：CR 率50%-75% 中位CR 期9.9 个月中位生存期13 个月40 难治复发AML:AraC 用量与疗效的关系(1) kern 等比较HD 和ID AraC 在难治复发AML 中的疗效。采用序贯性的