抗磷脂综合征(Antiphospholipid Syndrome ，APS) 安徽医科大学附属省立医院血液科 吴竞生抗磷脂抗体综合征，狼疮抗凝物，Hughes’综合征，抗心磷脂抗体综合征Harris(1985 年) 描述的一组以反复动，静脉血栓或习惯性流产，及/ 或血小板减少为主要临床表现，伴患者血清中持续性抗磷脂抗体(aPL) 阳性的综合征。新定义：APS 是以动脉或静脉血栓及/ 或妊娠并发征为主要临床表现，且患者血浆中存在抗磷脂- 蛋白自身抗体的一种自身免疫性疾病. 血栓是最突出的临床表现, 亦称“抗磷脂抗体血栓综合征(APL-T)”。三、APS 发病情况多发生于年轻女性. 多系统受累; 症状复杂，涉及多学科的疾病，（风湿、血液、妇产、神经、心血管、皮肤等科）易漏诊与误诊．* 应提高对APS 的认识与诊断水平。 四、aPL 生物学特性aPL: 抗心磷脂抗体(ACA,aCL, 固相免疫法测定) 狼疮抗凝物(LA, 依赖磷脂凝血试验延长) 1990 年ELASA-aCL ：与磷脂结合的蛋白β2GPI 是重要的辅因子。新观念: 针对各种负电荷磷脂- 蛋白复合物的自身抗体. 通过其识别的抗原性（靶蛋白）不同，与磷脂- 蛋白复合物结合，干扰各种依赖磷脂的凝血和抗凝因子发挥作用。（一）ACA-IgG 、M 、A Harris/Coworkers （1983 年）：无梅毒感染患者血清中有与磷脂起反应的抗体，引起假阳性反应。ACA 不仅在狼疮，也存在于非狼疮患者中，且伴有A 或V 血栓栓塞反复流产以及血小板减少，称“抗磷脂综合征“（APS ）。ACA 主要作用于磷脂酰丝氨酸（PS ）和磷脂酰乙醇胺（PE ）（二）LA 　　1952 年Conley/ Hartmann ：SLE 患者血清中延长依赖磷脂的凝血试验的免疫球蛋白，也可见于其他免疫性疾病、肿瘤、淋巴增生性疾病、感染、药物，甚至健康人，称“狼疮样抗凝物”（LA) 。　LA 通过结合蛋白－磷脂复合物及抑制磷脂表面发生凝血反应干扰依磷脂的凝血过程起抗凝作用。凝血与抗凝过程均依赖磷脂的参与，LA 在体外产生抗凝效应; 体内抑制凝血过程促进血栓形成。LA 并不直接抑制特异性凝血因子的活性，虽体外试验中延长凝血时间，但LA 阳性患者临床很少出血，却往往合并血栓。（二）LA 直接与靶蛋白β2GPI 结合; 在体外可不依赖β2GPI 与凝血酶原结合。198 例自身免疫病(Groot PG 等); β2GPI-LA+ 血栓OR 42.3 * 与血栓密切相关非β2GPI-LA+ 血栓OR 1.6  （三）抗磷脂抗体的特异性(Galli et al. Lancet 1990; Mc Neil et al. 1990) aPL 辅因子- 结合阴离子磷脂的靶蛋白1 、β2GPI 50KD 亲磷脂糖蛋白( 载脂蛋白apolipoprotein H) ，存在血浆乳糜微粒和脂蛋白中，血浆浓度200mg/L 。326 个氨基酸组成，第5 功能区281-288 位半胱氨酸区中带正电荷精氨酸与带负电荷磷脂结合后发生构象改变，暴露与磷脂结合位点。　β2GPI 直接与磷脂结合，抑制依赖磷脂的凝血过程- 人体内天然抗凝物。　β2GPI 特性De Groot 与La Jolla 研究198 例免疫病: 特异性抗体识别β2GPI -1Domain 40-43 氨基酸抗1Domain 抗体与血栓(OR18.9) ;* 与血栓密切相关抗2,3,4,5Domain 抗体与血栓(OR1.1) 公认与临床相关的抗体2 、凝血酶原（PT) LA 辅因子( 依赖凝血酶原型LA ）LA-PT （gla ，磷脂结合区）→抑制PT 1984 年Edson ：SLE 患者体内抗凝血酶原抗体. 1991 年Bebers ：LA 针对抗原是与磷脂结合的凝血酶原. 1994 年：LA 阳性的低凝血酶原血症者体内存在抗凝血酶原抗体。Ｃａｌｌｉ（ＸＸT ｈ　ＩＳＴＨ）ＩｇＧ－ａＰＴ：９１／１１２（８１．３％）　ＬＡ（＋）；３２／１１２（２８．６％）　自身免疫病；８７／１１２（７７．７％）　ＡＰＳ：８１／１１２（７２．３％）　Ａ／Ｖ血栓；１７／１１２（１９．３％）　＞２次流产2 、Ｉg Ｇ－ａＰＴＡｔｓｕｍｉ：ａＰＳ／ＰＴ（依赖ＰＳ的抗凝血酶原抗体）４９例ＡＰＳ／２８３例风湿病：＊ＩｇＭ－ａＰＳ／ＰＴ可作为诊断ＡＰＳ标志物．７２／６１４标本ＩｇＭ－ａＰＳ／ＰＴ：６５／７２　ＬＡ（＋）; １８４／５４２　ＬＡ（－）＊ＩｇＭ－ａＰＳ／ＰＴ与ＬＡ相关．3 、Annexin -V 人类胎盘与血管中分离新靶抗原( 胎盘抗凝蛋白-I), 27 种，与阴离子磷脂有高度亲和性，具有很强抗凝活性的磷脂结合蛋白：在暴露的磷脂表面聚集，形成保护屏障，阻止细胞膜磷脂表面的凝血反应。aPL 通过与磷脂- 蛋白或磷脂高亲和力的作用，干扰AnnexinV 在磷脂表面的聚集，使其无法发挥抗凝作用。检测：ＥＬＡＳＡ　　　　ＦＣＭ－（２００２，Ｗｅｌｂｅｒ）　　　　ＡｎｎｅｘｉｎＶ－ＦＩＴＣ／ＣＤ４１ａ3 、Annexin A5 抗体Van Heerder ( 荷兰,J Thromb and Haemost,2005,3) 26/198 例IgM-Annexin A5 (+): 血栓odds ratio 2.08(95%CI 0.64-6.82); 流产odds ratio 0.83((95%CI 0.18-3.74) . 53/198 例IgG-Annexin A5 (+): odds ratio 1.00 46/198 例抗Annexin A5 抗体(+): Annexin A5 < 正常Annexin A5 C>T+ 多态性与APS 流产密切相关. 五、APA 引起血栓形成的机制基本病理改变：各级动/ 静脉血管血栓形成引起相应症状，胎盘小血管血栓可引起流产. 确切机制尚未完全清楚。已证实APA 可引起动物血栓或流产。涉及血管内皮，血小板，凝血与抗凝，纤溶等多个病理环节。。 （三）对血管内皮的影响 内皮细胞既有促凝又有抗凝作用. 直接造成血管内皮免疫损伤。诱导血管内皮或单核细胞表达TF mRNA 。氧化介导血管内皮损伤：抗ACA 抗体与氧化的LDL 起交叉反应，被巨噬细胞摄入，巨噬细胞激活，血管内皮免疫损伤，促进动脉粥样硬化。增加内皮细胞表达促凝物质：vWF ，血小板活化因子，诱导E-selectin 表达、上调黏附血管内皮细胞黏附分子（VCAM-1 、ICAM-1) 表达。　　　抗内皮细胞（ＥＣ）抗体Ｍｏｒｒｉｓｏｎ（英国）：ＸＸｔｈＩＳＴＨ：ＥＣ：清除雕亡的促凝细胞ＥＣ抗体：抑制ＥＣ清除促凝细胞作用减弱　　　　　局部凝血酶生成增加　　　　　巨噬细胞吞噬作用增强　　　　　包裹抗体的颗粒被巨噬细胞摄入后　　　　　导致细胞炎症与高凝→促进血栓形成．（四）选择性抑制蛋白C (PC) 途径抑制PC ，PS ，FV 等抗凝复合物形成。通过与APC 竞争反应膜中的磷脂; 干扰依赖PE 的APC 活性; 抑制激活PC 必不可少的血栓调节蛋白（TM ）, 影响APC 发挥抗凝活性。aPL 与获得性APCR FV Leiden 低发区APA(+) 患者APCR 高于aPL(-) 者，APL-T 患者中存在较高的APCR 阳性率，且与LA 密切相关，提示APA 引起获得性APCR 可能是血栓的重要原因之一。 （五）aPL 引起反复流产的机制 抗Annexin V 抗体作用于妊娠的动物模型，可造成胎盘坏死。aPL(+) 流产者胎盘合胞体滋养层膜表面Annexin V 明显减少. Annexin V 主要存在于人体胎盘内，因此引起的胎盘微小血栓，梗塞，功能不全。（三）aPL 引起血小板减少的机制 与血小板膜磷脂结合, 血小板破坏. 网状内皮系统对血小板的扣留；单核- 巨噬细胞吞噬与破坏血小板. 激活血小板，促血栓形成. 血小板消耗性减少。六、病因与发病机制感染: 病毒感染( 巨细胞，细小病毒19) 。梅毒（93% ），HIV （80-93% ），Lyme(39%) 传单（20% ），结核（20% ），疟疾，寄生虫，卡氏肺孢虫. 自身免疫性疾病: SLE10%-20%LA 阳性，30%-50% ACA 阳性。干燥综合征，混合结缔组织病，类风关等。APA 阳性者可在数年后出现症状; 血栓栓塞者APA(+)60% 以上。* aPL 持续(+) 患者约30% 血栓栓塞，40%APS, 应警惕血栓发生。六、其他原因药物: 氯丙嗪，奎尼丁，奎宁，普鲁卡因酰胺，本妥英钠、干扰素，可卡因，青霉素等。肿瘤: 黑色素瘤、肺癌、淋巴瘤、白血病, 淋巴增生性疾病（淋巴瘤，毛白，华氏巨球蛋白血症），浆细胞病。 HLA 连锁遗传因素：某些家族APA 与HLA 连锁，APL 与HLA-DR53 、DQ7 、DR4 密切相关。C4A 和C4Bnull 等位基因发生率较高。 健康人，老年人抗体一过性、低滴度，多IgM ，一般不引起血栓。  七、临床表现（一）血栓栓塞1 、静脉血栓反复下肢深静脉血栓（DVT ）(25%-59%): 局部水肿。肺栓塞（PVE,50%): 肺动脉高压，成人呼吸窘迫综合征. 累及肾脏、肝脏（布加氏征）. 视网膜静脉：失明。腹部、盆腔、胸腔静脉。2 、动脉血栓栓塞约28% ，引起相应的症状脑:50% 以上脑梗塞，脑卒中，TIA ，肾脏: 肾功能衰竭冠状动脉: 23% （心肌梗死，缺血）。视网膜: 视力减退，足动脉: 缺血性坏疽肠系膜: 上肢动脉: ( 二) 产科病变持续性LA ，ACA 阳性与流产有明确的关系。5%-38% 习惯性流产者APA(+) ，正常妊娠妇女0.5%-2% 阳性。高滴度, 持续超过3-4 个月：早妊期自发性流产、胎儿宫内发育迟缓、早产、死胎、先兆子痫。HELLP 综合征(hemolysis elevated liver enzymes low platelets syndrome), ( 三) 血小板减少多呈周期性，急性发作。约40%-50% APS 患者血小板减少，IgA-ACA 与血小板减少关系较密切。很少有出血症状，由于伴血小板功能减低，低凝血酶原血症引起。少数伴自身免疫性溶血性贫血，白细胞减少。( 四) 其他 1 、神经系统表现脑卒中、短暂脑缺血. 痴呆，偏头痛，舞蹈症，癫痫，归- 伯（Guillain-Burre ）综合征. 少数周围神经炎，重症肌无力，多发性硬化等。* 年轻人无脑血管常见危险因素存在，脑静脉梗死应怀疑APS 。2 、皮肤表现仅少数皮肤出血多数真皮下小血管血栓形成网状青斑，皮肤坏死性血管炎，皮肤缺血，下肢溃疡，坏疽，发绀，疼痛性皮下结节，肢端可触性红斑。3 、心脏瓣膜疾病约63%APS 患者经心肌病理证实至少有一个瓣膜的病变：二尖瓣和主动脉瓣有纤维蛋白和血小板组成的赘生物，经动脉血管造影证实5%aPL 阳性SLE 产生赘生物，心肌缺血，梗死。诊断注意事项正常人群3-10% 抗体阳性；一过性或临界值异常; 抗凝治疗; 抗TM ，FII ，PE ，PS ，PC 抗体尚未标准化. * 高度警惕APS ：持续性抗体滴度高; 无明显诱因，反复，不常见部位（肾与肾上腺）血栓；“不能解释”的，尤其是年青人的血栓；反复（尤其中晚妊）自发性流产；反复血小板减少。（三）排除其它抗凝物质存在获得性FVIII 抑制物: FVIII 多＜10% ；常出血；不能使PT 或RVVT 延长。LA ：FVIII 多＞10% ；易引起血栓；PT 或RVVT 延长。FV 抑制物肝素八、鉴别诊断1 、其他原因引起的各种动静脉血栓: 蛋白C 、蛋白S 和抗凝血酶缺乏症、血栓性血小板减少性紫癜、口服避孕药等；2 、其他原因的习惯性流产；3 、其他原因的免疫性血小板减少性紫癜九、临床分型 原发性：无明确病因。继发性：各