慢性淋巴细胞白血病西方国家最常见的白血病(10,000 新病例/年) 国内发病率约为0.04/10 万人。发病率随年龄增加呈上升趋势，男女比例为2:1 多发于老年人(平均年龄66 岁) 免疫学特征：CD5, CD19, CD52, CD20, CD23, HLA-DR, dim sIg 抗原表达自然病程个体差异很大，通常比较长（数月到十多年）Rai 分期及预后评价分期特征预后中位存活期0 淋巴细胞增多好>10 年Ⅰ0 期伴淋巴结肿大中危9 年Ⅱ0-Ⅰ期伴脾/肝或二者均肿大中危7 年Ⅲ0-Ⅱ期伴Hb<11.0g/d1 或血压积<33% 高危5 年Ⅳ0-Ⅲ期伴血小板<100,000/ l 高危5 年Binet 分期及预后分期特征中位存活期A 少于3个受累区域>10 年B 3 个或3个以上受累区域7 年C 伴有贫血和/或血小板减少5 年CLL 新的危险因素p53 突变和/或继发性p53 基因失常部分遗传学变异(FISH) IgVH 无突变ZAP-70 表达p53 突变与CLL 治疗的关系p53 突变对生存的影响染色体变异对生存的影响IgVH 基因突变状态对生存的影响IgVH 突变状态与CD38 表达对生存的影响部分新预后因素与临床病程的关系ZAP-70 表达对生存的影响ZAP-70: 目前最佳的疾病进展预测因子(N=307) 上述预后因素的临床综合: 德国CLL 研究组(GCLLSG) CLL1 研究结果340 例病人进行了遗传学变异检测Del(13q14): 62% Trisomy 12: 11% 伴del(11q), del(17p) 和+12 的病人疾病进展几率高105 例病人进行了IgVH 突变分析(57% 突变/43% 未突变) IgVH 未突变病人通常伴Del(11q) (20% vs 2%, P=0.002) IgVH 未突变病人疾病进展几率高ZAP-70 未检测，仍需进一步确认早期CLL 病人遗传学变异频率与临床意义的第一个大样本前瞻性研究CLL 危险性分层趋势预示较短PFS 和OS 的分子学标志Del(17p13.1) 或del(11q22.3) p53 基因突变未突变的IgVH 或ZAP-70 过度表达研究数据提示，del(11q22.3), del(17p13.1), 和p53/ATM 突变在CLL 确诊时罕见在IgVH 未突变的CLL 中不成比例增加预示疾病的快速进展临床推断对于高危、无症状的CLL 病人(IgVH 未突变) ，采用有效的治疗手段早期干预，可能阻止继发性遗传学异常，从而改善生存CLL 的治疗流程治疗指征- NCCN 2005 自身免疫性细胞减少（AIHA, ITP, 纯红细胞发育不全) 反复感染出现症状累及脏器功能血细胞减少出现大的肿块大于6个月的持续进展患者要求接受治疗治疗方法选择- NCCN 2005 一线治疗福达华单药福达华＋环磷酰胺福达华＋CD20 单抗苯丁酸氮芥(冲击或持续治疗) ± 强的松环磷酰胺±强的松CVP 二线治疗MabCampath(CD52 单抗) PC( Pentostatin, CTX) ± CD20 一线化疗方案± MabCampath 或CD20 初发的CLL: 治疗理念的改变苯丁酸氮芥：30-40 年来CLL 经典治疗药物，完全缓解率<5% 联合化疗效果不尽如意，因此只是作为苯丁酸氮芥复发或耐药后的选择COP = 苯丁酸氮芥(630 例，法国CLL 协作组，1985) CHOP = 苯丁酸氮芥(5 个研究，845 例，1990s) 苯丁酸氮芥+EPI = 苯丁酸氮芥(418 例，1个研究) 大剂量苯丁酸氮芥> 苯丁酸氮芥(228 例，1997) 三个福达华一线治疗CLL 的随机对照研究，证实了福达华在CLL 治疗中的地位患者情况福达华：显著提高完全缓解率福达华: 对中危和高危病人均显著有效显著提高中危(Rai stage I or II; p=0.002) 和高危(Rai stage III or IV; p<0.001) 患者的总有效率在中危组，26 % 的患者接受福达华治疗后得到完全缓解，这个数字在苯丁酸氮芥组仅有6% ( p<0.001) 福达华：显著延长疾病无进展生存期福达华：卓越的总体安全性 患者情况福达华对比CAP ：更高的缓解率福达华对比CAP ：显著延长缓解持续时间福达华: 安全性血液学毒性与包含蒽环类药物的其他方案（如CAP ）类似感染发生率类似于CAP 贫血、中性粒细胞减少、血小板减少与CAP 方案类似，多数为轻到中度福达华对比CAP 或ChOP ：随机对照研究福达华对比CAP 或ChOP ：显著提高完全缓解率福达华对比CAP 或ChOP ：显著延长到再次治疗时间三项治疗初治CLL 研究小结福达华：对治疗后复发的CLL 仍然疗效显著CALGB 19901: 初治CLL 福达华诱导＋MabCampath 巩固CALGB 19901: 疗效总结复发CLL:CD20 单抗难治复发CLL: 大剂量CD20 单抗MabCampath 治疗福达华耐药CLL:  关键性研究(CAM-211) 93 例病人既往接受了烷化剂治疗，并且福达华耐药78% 接受2 种以上治疗方案(15% >4) 33% OR (PR 31%) and 54% SD 所有可评价病例B症状均改善淋巴结<2 cm 的病人中，64% 淋巴结肿大消失有效病例中位生存32 月所有病人中位生存16 月MabCampath 治疗福达华耐药CLL: 总体生存MabCampath 治疗难治/ 复发CLL 91 例复发CLL 88 例既往接受嘌呤类似物治疗，43 例难治既往治疗方案：3 (1-8) 平均年龄58 岁(32-75) 74 男:17 女58/91 淋巴结病MabCampath 治疗方案30 mg ，每周3 次，iv 最大12 周( 直到取得最佳疗效) MRD+ CR 患者继续接受MabCampath MabCampath 出色的缓解率(NCI ) NCI 缓解率与总体生存MRD 对生存的影响（FCM 化疗后）MRD 对生存的影响( Campath 治疗后) 难治/复发CLL: 化学免疫治疗 福达华＋MabCampath (FluCam Phase II) 病人类型36 例可评价病例(8/04, 3 个中心) 性别：27 男, 9 女平均年龄: 61.5 岁( 范围38-80 ) 8/36 例治疗前有AIHA/AITP 既往治疗方案: 2 (1-8) 23/36 福达华(5 例耐药) 10/36 福达华＋CD20 14/36 CD20 4/36 MabCampath 难治/复发CLL: 化学免疫治疗 福达华＋MabCampath (FluCam Phase II) 福达华＋MabCampath (FluCam): 结论福达华联合MabCampath (FluCam) 可行，方便，安全FluCam 对难治复发CLL 有效率高(83% OR) 显著清除外周血与骨髓中的恶性淋巴细胞47% 病例外周血MRD–FluCam 有待于近一步临床评价CLL ：姑息治疗－治愈？CLL 新的危险因素：p53 、IgVH 、遗传学变异、ZAP70 等高危病人采用有效治疗手段早期干预，可能改善生存初治CLL 福达华：一线治疗的首选（替代苯丁酸氮芥）福达华诱导后采用MabCampath 巩固可明显提高疗效难治/复发CLL CD20 ：常规剂量效果不佳，不应单用（CLL 病人CD20 弱表达）MabCampath ：清除MRD －长期生存化学免疫治疗：福达华＋MabCampath （新的研究方向）0 10 20 30 40 50 60 70 80 福达华CAP 缓解率( ％) 60* 44 48* 27 60 p=0.023 p=0.036 p=0.26 所有病例复治病例初治病例研究结果：无论对初治或者复治CLL ，福达华均有更高的缓解率71 208 179 复治病例初治病例324 尚未达到天CAP 福达华100 200 300 400 600 500 700 800 900 1000 0 研究结果：对于初治CLL ，福达华显著延长缓解持续时间(p<0.001) Leporrier et al. Blood 2001;98:2319-25 938 例CLL 入组标准：初治病例(Binet B/C) CAP 组（240 例）环磷酰胺750mg/m2 iv 第1 天阿霉素25mg/m2 iv 第1 天强的松40mg/m2 口服第1-5 天福达华组（341 例）25mg/m2 iv × 5 天随机分组28 天为一疗程，共6 个疗程ChOP 组（357 例）环磷酰胺300mg/m2 口服第1-5 天阿霉素25mg/m2 iv 第1 天长春新碱1mg/m2 iv 第1 天强的松40mg/m2 口服第1-5 天完全缓解福达华(n=336) ChOP (n=351) CAP (n=237) 缓解率(%) 40 40* 30 20 10 50 60 70 80 31 30 42 15 43 部分缓解研究结果：福达华显著提高完全缓解率(p<0.0001 对比CAP ，p=0.004 对比ChOP) 到再次治疗时间0 10 20 30 40 50 25.7 32.2 45.4 月福达华ChOP CAP 研究结果：福达华显著提高到再次治疗时间(p<0.0001 对比CAP 或ChOP) 1 Rai et al. N Engl J Med 2000;343:1750 7 2 The French Cooperative Group on CLL et al. Lancet 1996;347:1432-8 3 Leporrier et al. Blood 2001;98:2319-25 福达华的完全缓解率较瘤可宁1 , CAP2 和ChOP3 更高福达华的反应时间/ 疾病进展时间明显长于瘤可宁1 , CAP2,3 和ChOP3 福达华毒副反应轻到中度，耐受性较好1,2 结果: 71 31 40 Leporrier3 71 48 23 FCGCLL2 63 43 20 Rai1 OR PR CR 福达华的有效率[%] 福达华与传统的一线方案比较，疗效更佳，耐受性好，成为CLL 新的一线治疗方案部分缓解完全缓解63 22 20 60 40 80 100 缓解率(%) 福达华Thomas et al. IWCLL Paris, France, 1999; abstract P084 福达华治疗有效的CLL 可再次对福达华单药有很好的疗效福达华联合化疗对复发CLL 疗效显著福达华复发患者的有效治疗选择福达华: 一线治疗CLL 的金标准和传统的一线治疗药物相比具有更高的完全缓解率和总有效率显著延长了无进展生存良好的安全性对于曾经使用过福达华的患者仍是种有效的选择MabCampath 30 mg IVTIW x 6 周MabCampath 30 mg SCTIW x 6 周如CR, PR, 或SD 观察2个月福达华25 mg/m2 d1-5 x 4 月研究开始时只有IV 组，此后又增加了SC 组Rai K et al. Blood. 2002;100(suppl 1). Abstract 772. Rai K et al. Blood. 2003;102(suppl 1). Abstract 2506. CR: 4%OR: 36% CR: 4%OR: 56% 诱导4 cycles fludarabine25 mg/m2 days 1-5 CR: 18%OR: 50% CR: 27%OR: 70% 诱导＋巩固CR: 22%OR: 66% CR: 42%OR: 92% 巩固6 wk alemtuzumab 30 mg TIW SC MabCampath2 IV MabCampath1 (N=56) (N=36) (N=24) (N=18) Rai K et al. Blood. 2002;100(suppl 1). Abstract 772. Rai K et al. Blood. 2003;102(suppl 1). Abstract 2506. N CR (%) RR (%) McLaughlin (1998) 	33	0	13 Winkler (1999)	11	0	 9 	 Nguyen (1999) 	15	0	 7 Foran (2000) 	29	0	14 Huhn (2001) 	28	0	25 It l (2002) 	24	0	35	 McLaughlin et al. J Clin Oncol. 1998;16:2825.	Winkler et al. Blood. 1999; 94:2217-2224. Nguyen et al. Eur J Haematol. 1999;62:76.	Foran et al. J Clin Oncol. 2000;18:317. Huhn et al. Blood. 2001;98:1326.	It l et al. Eur J Haematol. 2002;69:129. TIW (375 mg/m2)	 33	 3	 45 Dose escalation	 40	 0	 36 Low (500-825 mg/m2)		 22 Mid (1000-1500 mg/m2)		 43 High (2250 mg/m2)			 75 Byrd JC et al. J Clin Oncol. 2001;19:2153-2164. O’Brien S et al. J Clin Oncol. 2001;19:2165-2170. CD20 单抗 N CR (%) OR (%) Keating M et al. Blood. 2002;99:3554-3561. 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Survival (months) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 生存(%) 有效病例所有病例历史对照32 months 16 months 10 months Adapted from Keating et al. Blood. 2002;99:3554-3561. Moreton P et al. 2005;23:2971-9 46% 19% 35% 18/91 (20%) MRD -