FDA 原料葯查厂准备及应对经验PharmEng International Inc. Fred Hoish 2007/9/21 FDA 查厂案例说明FDA 查厂前接受FDA 查厂完成FDA Inspection checklist (CP 7356.002F) 执行Timetable of preparation for FDA Inspection 重要文件中翻英行程安排及任务编组FDA 查厂中准备Appendix B, CP 7356.002F 所需样品及资料查厂行程记录FDA 483 观察报告FDA 查厂后Response of Form FDA 483 FDA 查厂报告FDA （美国食品及药物管理局）的任务从产品中取样分析等检测手段来监测产品的质量对工厂的视察来评价是否合格包括对产品的生产、制造、包装、测试和储存等相关条件的收集和分析证实程序和流程是否符合FDA 的优良的实验室规范（GLP ）、优良临床规范（GCP ）和优良生产规范（GMP ）没有符合FDA 的影響收到FDA 的警告信公司面臨财政灾难新产品的批准延迟货物停止生产、产品召回输入到美国的药物、原料药、医学器材将会被取消常見違反FDA 标准的主要行为没有SOP 或者SOP 不充分，或者SOP 没有被批准没有管理审查(review)  质量控制单位的责任没有明确定义，或者质量控制单位没有依照正常手续没有内部审查(internal audit)  没有职员培训或者培训不够充分(no training)  制造工艺流程没有经过验证(no validation)  实验室控制管理不够充分(management)  没有设备维护和清洁或者这方面不够充分(maintenance and cleaning)  背离FDA 标准的主要行为(續) 环境保护监控不够充分(monitoring)  验证和分析方法不够充分(method validation)  没有稳定性测试或者测试不够充分(stability test)  确认和计算机系统不够完备(computer validation)  原始数据没有保存(document management)  没有安全保障程序或者程序不够充分(security)  没有程序应付突发情况或者手续没有被通过(risk management)  没有矫正和预防程序来避免类似问题再次发生(CAPA)  查厂前- 接受FDA 查厂Compliance Program Guidance Manual http://www.book118.com/ora/cpgm/#drugs Foods and Cosmetics Biologics Bioresearch Monitoring Drugs Veterinary Medicine Devices 查厂前- 接受FDA 查厂FDA Compliance Programs Drugs  查厂前- 接受FDA 查厂FDA 查厂六大系统: 1.Quality System ( 品質) 2.Facilities and Equipment System ( 車間與設備) 3. Materials System ( 物料) 4.Production System ( 生產) 5.Packaging and Labeling System ( 包裝與標示) 6. Laboratory Control System ( 化驗室) 查厂: 1. 全面性查厂针对首次查厂六大系统中至少查四个, 其中含Quality System 2. 简易式查厂例行性查厂六大系统中至少查二个, 其中含Quality System 查厂前: 完成FDA Inspection Checklist - QUALITY SYSTEM Adequacy of staffing to ensure fulfillment of quality unit duties ( 授權附能) Periodic quality reviews ( 定期審閱) Complaint reviews ( 客訴審閱) Discrepancy and failure investigations related to manufacturing and testing ( 生產與試驗之偏差研究) Change Control ( 變更管制) Returns/Salvages ( 回收) Rejects ( 拒收) System to release raw materials ( 放行制度) 查厂前: 完成FDA Inspection Checklist - QUALITY SYSTEM Batches manufactured since last inspection to evaluate any rejections or conversions due to processing problems Reprocessing and/or Reworking events are properly approved and evaluated for impact on material quality Recalls Stability Failures Quarantine products Validation Training/qualification of employees in quality control unit functions 查廠前案例研討查厂前- 行程安排及任务编组制作FDA 查厂行程表接待人员: 包括司机及公司相关法规讲解员陪同查厂人员: 包括翻译、相关主管及记录人员，负责陪同FDA 人员查厂one group for inspector one group for chemist 支持人员: 负责欢迎海报、场地布置、设备架设、茶水餐点及联络等事宜部门通报人员: 负责传递信息及准备查厂数据查厂前- 行程安排及任务编组讓员工知道FDA 检察员认为什么是重要的让FDA 检察员很轻松地获取他们需要的资料准备好员工档案学习检查的过程和步骤发展和实现内部的审查程序发展对付FDA 检查的标准操作程序确认FDA 检查组名单确定检查组来时被关注的人物准备专门的小组来接待FDA 检查内部审查内部审查建立計劃表，一定周期内所有项目的所有体系都被检查过一遍基于风险评估，风险越高的体系应该越早被审查审查團隊：建立审查组和首席审查员回顾讨论预先审查的结果列出需要评估的领域准备议程，和各部门讨论议程，达成一致意见检查选定的文件(special case, training) 内部审查询问管理部门的组织结构和职责，QA/QC/ production/ engineering 及其功能依高、中、低风险系统中对实验室进行分类的风险管理规程，建立一张高、中、低风险体系的清单并讨论其合理性。巡视设备，观察工作人员并询问操作员。选择一个对产品质量有较大影响的分析体系。並了解这一体系的详细情况，计划的应用和规范。核实设备的硬件和软件是否已被合法验证。询问是否已在高负荷下做过测试。内部审查检查体系的安全性，尝试访问体系检查测试步骤并查看一定时间段的测试结果。由测试结果反推分析方法、数据评价、操作员、原始数据，重新核查原始数据检查数据的完整性。尤其查看操作工能否将在计算机上相应地熟练操作电子记录，并进而查看系统是否将变化用电子监控的方式记录下来询问当时使用的应用软件及其版本。询问当前使用的软件版本与旧版本的差异，并询问操作员如何确认新版本达到预期的效果。确认操作员是否已接受并掌握了规定的培训。内部审查发现任何不符合FDA 规定或者公司标准的事例，立刻提出意见召集所有的审查员和实验室管理人员开总结会议由主审查员听取與整合实验室人员的意见。避免含糊不清的地方主审员写出一个报告，并将报告分发给实验室管理人员。並提出一个时间的计划。实验室给出一个解决问题的计划并向审查员提供一份正式陈述。如果审查团接收此陈述，过程结束查廠中- 準備Appendix B, CP 7356.002F Source: Appendix B, CP 7356.002F: INFORMATION TO BE REQUESED FROM FOREIGN BULK PHARMACEUTICAL CHEMICAL MANUFACTURERS Form FDA 2438g (Computer Generated, 05/98) FDA request samples for analysis by their Lab. A cover letter from FDA inspector Provide Sample and test  Three 10-20 gram samples A MSDS for each API A flowchart and a brief description of the manufacturing process Test methods and Specification The complete firm/company name and street address  如何培训员工面對FDA  不要紧张为什么审查是必要的审查的项目审查的领域审查SOP 的内容和意义如何回答问题什么可以交给审查员带回办事处审查什么是超出日常工作的问题公司对参观者的政策如何对FDA 人员实施公司的政策如何提供电子的或者书面的资料如何向管理人员汇报审查的结果一定要准备好的文件机构的图表及职责内部审查的程序和时间表人员的工作状况及培训记录有效的主要规划控制变动的程序和日志风险评估程序和高/ 低风险体系的列表保证系统安全和数据完整性的措施与审查相关的项目的术语表高风险系统的概述，规范，有效的计划书和报告被授权操纵核心计算机系统的人员名单如何接待FDA 审查人员负责人员向其询问与其他参观者相同的问题，如身份证、FDA 证件、姓名、单位、地址和电话号码。若由其他人员陪同审查员，询问原因和陪同人员的职责。通报公司的业主，将审查人员护送到指定房间。确认审查的类型，如例行，还是事故型，以及审查预期持续的时间。然后可以与审查团共同拟订一个日程表。尽可能很快的答复提出的问题和提供需要的文件避免与审查人员就调查发生冲突全天候陪护审查人员，使他们在指定地点内活动记录所有的问题和答复如何接待FDA 审查人员对提供给审查团的所有文件列一个清单对所有审查人员要动用的文件做备份在回答所有问题之前确保清楚地理解问题，不要做任何猜测或假设诚实并能接受质疑只回答被提出的问题回答完毕后停止谈话，甚至不要试图去解释你的回答尽量避免回答没有明确指向的问题，反问以了解问题的细节如你不知道答案，不要猜测，可暂时离开并向其他审查人员请教，或者你可以请教在场陪同的其他人如果审查人员询问到你毫不熟悉的文件，反问他问题的含义，可能称呼方法不同在审查过程中尽可能地整理问题查廠中- 準備Appendix B, CP 7356.002F (continue) A contact person at the manufacturing facility The telephone ＆fax numbers and if available, an e-mail address List of the API's, the routine batch sizes and volume/quantity of each API shipped to the United States in the past year Numbering system 查廠中- 準備Appendix B, CP 7356.002F (continue) The API container closure systems Description, dimension, composition and color of the container Description of the closure system Provide a description of inner packaging and method of inner bag closure Provide an actual label specimen Provide an authentic COA The identity of the U.S. Agents 查厂中案例討論查廠中- Form FDA 483 The firm agreed the observations in Form FDA 483, and stated modification of the observation. The establishment is to be given 15 working days to respond from the issuance date of the list of inspectional observations (FDA 483). If the firm’s written response to the FDA 483 is deemed be satisfactory by the district office, then a warning letter should not be issued. 查廠後- Response of Form FDA 483 提案单位填写变更管制表提出变更申请，确认现行系统的描述和拟定变更事项的概略描述及理由进行管制编号召开变更管制会议依据会议中结论修改相关的SOP ，邮寄给FDA Compliance Office ，并以副本通知FDA inspector 查廠後- FDA 查廠報告(EIR) Summary of Finding How many items in form FDA-483 How many minor deviations What are items should be noted for next inspection History of Business Logistics www.book118.com. Agent Persons Interview Equipment and Process  查廠後- FDA 查廠報告(EIR)(continue) L aboratory Controls Process Deviations Objectionable Conditions items in form FDA-483 minor deviations Objectionable conditions corrected in time Samples Batch Numbering System Discussion with Management  * *