2007-5-8 从药害事件的发生看实施GMP 的重要性康美（北京）药业有限公司质量管理部辜兆丰2010 年3月5日第一部分人类历史上药物灾难事件导致GMP 的诞生GMP 的由来人类社会发生的药物灾难，促成了GMP 的诞生。20 世纪世界范围内发生12 次较大药物伤害事件。本世纪初，美国一本《从林》之书，揭露食品生产不卫生状况，美国国会1906 年制定了世界上第一部食品药品管理法。要求产品必须检验才能销售。30 年代美国发生磺胺类药物中毒事件，造成107 人死亡，1938 年美国国会修改《食品、药品和化妆品法》，要求生产厂商在产品上市前必须是安全的。GMP 的由来60 年代欧洲发生反应停事件，在17 个国家造成12000 多例畸形婴儿，美国由于严格的审查制度，避免了此次灾难。但引起了美国药品管理局的警觉。GMP 最初由美国坦普尔大学6名教授编写，1963 年由美国FDA 颁布实施，其理念、原则至今仍被采用。GMP 的概念和理解GMP 是“良好制造规范”的英文缩写词，最早在医药行业实施；目前食品、化妆品、兽药等行业也在推行GMP ；《药品生产质量管理规范》简称“药品GMP”。GMP 是对药品生产和质量管理过程的最低要求。实施GMP 的目的把影响药品质量的人为差错减少到最低程度防止一切对药品污染现象的发生以保证药品质量建立健全完善的生产质量管理体系所有法律、法规、规则和指导大纲都是为了一个目标：控制-- 要控制你的生产工艺-- 要控制你的供应商-- 要控制你的质量实施GMP 的作用和意义实施GMP 向传统的经验管理提出了挑战，向规范化、科学化、制度化管理迈进。实施GMP 已走向法制化轨道，成为企业进入市场的先决条件。实施GMP 强调全员、全过程管理，保证生产出百分之百合格的药品。实施GMP 是与国际接轨的必然要求，是药品国际贸易中的质量保证。第二部分对药害事件的剖析 问题思考？2006 年，我国相继发生了“齐二药”、“欣弗”、“鱼腥草”、“广东佰易”等不良事件，严重损害了公众的生命安全，在社会上引起强烈反响。从“齐二药”事件到“欣弗”事件，公众、媒体都发出了这样的疑问，为什么通过了GMP 认证的药品生产企业，生产的药品仍然会出问题？是企业管理的问题？还是药品监管的问题？我们应该从中吸取什么什么教训？国家食品药品监督管理局局长邵明立承认：“药害事件暴露出药品研制、生产、流通和使用环节存在的突出问题，反映了当前药品市场秩序的混乱局面，也暴露出药品监管工作存在的漏洞。”当前药品监管面临的形势我们正处于药品安全风险高发期和矛盾凸现期，大药害频发，小药害不断。人民群众日益增长的药品需求和相对落后的社会生产力之间矛盾还比较突出，发达国家在经济转轨阶段出现的药品安全风险在我国现阶段比较集中地出现和暴露。药品监管体制存在漏洞，法规体系和制度亟待完善。产业结构不尽合理，“多、小、散、乱”的企业结构没有改变，低水平重复生产现象严重。药品市场秩序的混乱局面尚未根本好转，企业法律意识、质量意识、自律意识不强。齐二药—一个国营老药厂的悲剧齐齐哈尔第二制药公司是一家拥有300 多名职工的正规药厂，其前身是一家国有企业，2005 年改制为民营药厂作为黑龙江省西部地区最大的水针剂生产厂2002 年通过了药品GMP 认证转制之后，齐二药进入了一个“多事之秋”，大批老工人“回家”，新进厂的人不培训就上岗，管理人员用谁不用谁老板一个人说了算，化验室11 名职工无一人会进行红外图谱分析操作。为了节省成本，工厂大量解聘正式工人，而用工资水平低的临时工来替代。结局：5种假药现身市场，11 名病人被夺去生命，《药品生产许可证》被吊销，企业被关闭，职工失业。1：1920 倍的惨痛代价“齐二药”事件由辅料引起，用工业原料二甘醇替代药用辅料丙二醇生产“亮菌甲素注射液”。工业二甘醇每吨6000 元，药用丙二醇每吨17000 元，齐二药购入一吨工业二甘醇节省资金1万元。黑龙江省食品药品监管局对齐二药处罚结果：没收查封扣押的假药；没收其违法所得238 万元，并处货值金额5倍罚款1682 万元，罚没款合计1920 万元；吊销其《药品生产许可证》，撤销其129 个药品批准文号，收回GMP 认证证书。国务院对21 名有关责任人员作出处理，其中移交司法机关处理10 人，给予党纪政纪处分11 人。问题产生的原因亮菌甲素注射液，是齐齐哈尔第二制药厂2006 年3月才推出的一个新的品种，使用工业二甘醇代替丙二醇作为溶剂生产亮菌甲素注射液，二甘醇在体内氧化成草酸而引起肾脏损害。国家局调查结果表明：“齐二药”生产和质量管理混乱，检验环节失控，检验人员将二甘醇判为丙二醇投料生产，造成假药案件的发生。“欣弗”不“幸福”一个和“幸福”几乎同音的词汇，“欣弗”药品通用名称叫克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液，由安徽华源生物药业有限公司生产，自2006 年6月份以来，“安徽华源”共生产“欣弗”370 万瓶，流向全国26 个省份。由于使用它造成的上百例严重不良反应，其中8人不幸死亡。8 月3日卫生部叫停“欣弗”，安徽华源药厂全面停产，近两千多名员工停工回家。停产后，其母公司上海华源股份有限公司开盘后跌停，公司损失了1.967 亿元市值。问题产生的原因国家食品药品监督管理局调查结果：安徽华源生物药业有限公司违反规定生产，是导致这起不良事件的主要原因。该公司2006 年6月至7月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明，无菌检查和热原检查不符合规定。 鱼腥草—引发中药注射剂安全的思考2006 年6月1日，由于中药注射剂不良反应事件的一再发生，引发多名儿童死亡，国家食品药品监督管理局做出决定，暂停使用鱼腥草类注射液的7个品种。中药注射剂，这个传统中药没有的剂型，发展陷入了低谷期。“鱼腥草事件”共涉及135 家企业的262 个批准文号，停产给企业造成20 亿元经济损失。此后，肌注鱼腥草注射液有条件恢复使用，但给药途径为静脉滴注的含鱼腥草注射剂仍在“被禁”之列。“鱼腥草事件”不是质量问题，是典型的药品不良反应，但其中暴露了中药注射剂的安全隐患，生产工艺落后，成分复杂，质量不可控。佰易违规生产—偶然中的必然广东佰易药业有限公司前身是广东省血液制品所，有40 年血液制品生产历史，2006 年11 月通过国家局组织的GMP 认证五年到期复查。今年年初，佰易药业生产的药品“静注人免疫球蛋白”，导致部分患者检验出丙肝抗体呈阳性。国家局和卫生部迅速采取行动，调查表明，佰易公司在生产“静注人免疫球蛋白”过程中，非法购进血浆原料、不能提供有效完整的生产记录和检验记录、套用正常生产批号上市销售；涉嫌药品已销往全国各地。涉案药品市场流通量大于批生产记录产量，即实际销售量大于生产量。故意造假，套用正常产品的批号生产并上市销售，妄图逃避监管，把非法产品合法化，把违法行为隐秘化。结局：收回“药品GMP”证书，停止生产和销售产品。应该吸取的教训企业法人不能只重视市场、效益，而忽视企业管理。要时刻绷紧“质量”这根弦，“齐二药”和安徽华源药业都是因药品质量问题，造成多人死亡，企业为此付出了惨痛的代价。企业员工素质不高，责任心不强，也是导致药品质量问题的主要原因。不能贪图小利，而不顾企业发展的长远利益。制度不能形同虚设，要有效地贯彻实施。“齐二药”在原料采购、验收、检验等环节没有严格把关；安徽华源药业违反规定生产，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，导致不合格产品出厂；广东佰易由偶然事件暴漏出违规生产问题。实施GMP 不能流于形式，要变成企业自觉的行为。《全国整顿和规范药品市场秩序专项行动方案》针对相继发生的药害事件，为了严厉打击制售假劣药品违法犯罪活动，保障公众用药安全，国务院将用一年左右时间在全国范围深入开展整顿和规范药品市场秩序专项行动。根据这一行动方案，今后一年中，有关部门将坚持整顿与规范相结合，围绕药品研制、生产、流通、使用四个环节，突出重点品种和重点地区，严格准入管理，强化日常监管，打击违法犯罪，查处失职渎职，推动行业自律。药品生产环节重点是消除注射剂高风险产品的隐患，实施驻厂监督员制度，继续开展飞行检查和专向检查，防止药害事件发生。此次专项行动，范围之广、力度之大、前所未有，必将对药品安全形势和药品监管工作带来深远影响。第三部分在法律的底线上,保证GMP 的贯彻实施实施GMP 的基本要求认识到实施GMP 的重要性和意义，变成企业的自觉行动实施GMP 不仅仅是投入、增加成本，而且会产生效益、提高企业信誉实施药品ＧＭＰ是一个系统工程，对药品生产全过程的各个环节，即从物料、生产、质量、以及销售等环节均有明确规定。作为药品ＧＭＰ的实施主体，药品生产企业必须把药品ＧＭＰ要求贯彻始终、常抓不懈，细小环节的疏忽和放松都会产生安全隐患。实施GMP 注意三句话：来源合法、生产规范、控制严格-- 原料来源要合法，购入的原料药要有药品批准文号，决不能用化工原料代替化学原料药，中药饮片要从有《药品生产许可证》企业购进，不能从中药材市场购进中药饮片，接触药品的包材要有药包材注册证；-- 生产管理要规范，按GMP 要求组织生产，养成良好的习惯，生产过程及时记录，生产变更要进行验证；-- 质量控制要严格，对出厂的产品要按法定标准进行全项检验，合格后方可出厂放行。GMP 生产现场管理模式清洁——清除现场内的污染物，防止污染，环境整洁整齐——将物品按规定摆放整齐，明确标识规范——按SOP 规范化操作，确保药品质量素质——员工形成良好习惯，工作认真负责安全——按安全技术要求操作，防止事故发生协调——各工序有序衔接，避免差错发生监督——建立监督检查机制，规范生产操作行为企业法人在实施GMP 的作用了解：企业法人是药品质量的第一责任人，因此，必须学法、知法、守法，了解国家关于药品监管的法律法规规定。管理：树立质量第一的思想，加强企业内部管理，提高企业管理水平。授权：健全企业组织结构，明确部门分工，确保质量管理部门履行管理职责。重视：加强员工培训，带头参加学习，提高企业整体素质。执行：建立实施GMP 的规章制度，监督实施，避免流于形式对药品质量的正确理解药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应